La prédisposition génétique des complications précoces et tardives péri-implantaires : une revue de la littératureAssociation between genetic predisposition and early and late peri-implant complications: a review of the literature

Introduction

Le succès de l'implantologie dentaire repose sur l'ostéo-intégration, c'est-à-dire l'ancrage de la surface implantaire à l'os par une ostéogenèse et son maintien au cours du temps. Les complications primaires ou précoces péri-implantaires, dont l'étiologie est encore mal connue, se définissent par un échec d'ostéo-intégration. Leur prévalence varie entre 2,16 et 2,53 %, sauf pour les restaurations prothétiques unitaires où elle est de 0,76 % (Berglundh et al., ²⁰⁰²). Une fois l'ostéo-intégration achevée, des pathologies secondaires ou tardives d'étiologie bactérienne sont fréquemment retrouvées. La mucosite atteint environ 80 % des patients (50 % des sites) traités par des implants et la péri-implantite entre 28 et 56 % des patients (de 12 à 40 % des sites) (Zitzmann et Berglundh, 2008). À ce jour, les pathologies tardives présentent trois facteurs de risque clairement identifiés : une hygiène buccale insuffisante, des antécédents de parodontite et le tabac. Deux autres facteurs de risque présentent un faible niveau de preuve : un diabète non équilibré et l'alcool. Enfin, deux autres présentent à la fois un faible niveau de preuve et des données contradictoires : la génétique et l'état de surface implantaire (Lindhe et al., ²⁰⁰⁸).

Les péri-implantites présentent des similitudes pathophysiologiques avec les parodontites, ces deux pathologies se caractérisant par une destruction irréversible des tissus de soutien dentaire ou implantaire en réponse à une inflammation chronique d'étiologie bactérienne (Lang et al., 2011). Il est bien accepté que la réponse inflammatoire de l'hôte, dépendante en partie du terrain génétique de l'individu, a un rôle primordial dans les parodontites (Garlet, ²⁰¹⁰). Elle pourrait ainsi influencer non seulement le développement des péri-implantites mais également les échecs d'ostéo-intégration primaire. En effet, les échecs d'ostéo-intégration primaire multiples sont plus fréquents chez les patients ayant reçu plusieurs implants que chez les autres (Weyant et Burt, 1993 ; Schwartz-Arad et al., ²⁰⁰⁸).

L'objectif de cet article est de déterminer, par une analyse de la littérature, s'il existe une association entre certains polymorphismes génétiques (^fig. 1) de gènes codant des protéines de l'inflammation, du remodelage matriciel ou des modulateurs du métabolisme osseux et des pathologies péri-implantaires, qu'elles soient primaires ou secondaires.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique a été menée dans la base de données Medline selon l'équation de recherche suivante : (« Implant failure » or « Implant loss » or « Implant complications » or « Peri-implantitis » or « Crestal bone loss » or « Peri-implant disease » or « Implant success ») and (« Polymorphism » or « Genotype » or « Genetic susceptibility »). Quarante-neuf études ont été identifiées dont 32 ont été sélectionnées d'après les titres et résumés. Après lecture des études, 4 articles ont été rejetés et 2 nouvelles études ont été identifiées dans la bibliographie. Au final, 30 articles répondant aux critères d'inclusion et d'exclusion ont été conservés (^tableau 1). Les critères d'inclusion étaient les suivants : études prospectives, rétrospectives et transversales ayant pour sujet des associations entre le polymorphisme génétique et les pathologies péri-implantaires. Quant aux critères d'exclusion, il s'agissait de : revues de littérature, méta-analyses, rapports de cas et lettres.

Résultats (tableaux 1 et 2)

Cytokines pro-inflammatoires

Quatorze études analysent l'association entre des polymorphismes des gènes codant les monomères d'IL-1 (IL-1A et IL-1B) et IL-1RN avec les complications précoces et tardives péri-implantaires. L'IL-1RN code le récepteur antagoniste de l'IL-1 (IL-1RA) qui se lie au récepteur de l'IL-1 et prévient ainsi la fixation de cette cytokine et son rôle biologique.

Génotype composite IL-1A (C – 889 T)/IL-1A (G  +  4845 T), IL-1 B (C  +  3954 T)

Les polymorphismes IL-1A (C – 889 T) et IL-1A (G  +  4845 T) sont associés à plus de 99 % (Cox et al., ¹⁹⁹⁸) et sont donc toujours analysés ensemble. Le génotype composite se définit par l'association de ces polymorphismes IL-1A (C – 889 T)/IL-1A (G  +  4845 T) et celui de l'IL-1B (C  +  3954 T). Seule une association entre ce génotype composite et la péri-implantite a été trouvée dans une population égyptienne (Hamdy et al., 2011). Dans des populations caucasiennes, cette association n'a pas été retrouvée dans 5 études (Feloutzis et al., ²⁰⁰³ ; Gruica et al., ²⁰⁰⁴ ; Lachmann et al., ²⁰⁰⁷ ; Rogers et al., ²⁰⁰² ; Wilson et al., 1999) sauf pour les patients fumeurs (≥ 20 cigarettes par jour) (Feloutzis et al., ²⁰⁰³ ; Gruica et al., ²⁰⁰⁴), ce dernier résultat étant contredit par une étude (Wilson et al., 1999), laquelle cependant présente de nombreux biais limitant ses résultats (^tableau 3). Ces résultats indiquent l'intérêt de réaliser des analyses multifactorielles prenant notamment en compte le tabagisme pour étayer ce risque. En ce qui concerne les défauts d'ostéo-intégration des implants, aucune association entre le génotype composite et les pathologies primaires n'a été trouvée dans des populations caucasiennes (Jansson et al., ²⁰⁰⁵), asiatiques (Shimpuku et al., ^2003b ; Lin et al., ²⁰⁰⁷) et brésiliennes (Campos et al., ^2005b).

IL-1 B (C – 511 T)

Deux études (Shimpuku et al., ^2003b ; Lin et al., ²⁰⁰⁷), dans des populations asiatiques, et une troisième (Dirschnabel et al., ²⁰¹¹), dans une population brésilienne, ont trouvé des associations entre les patients homozygotes TT pour le polymorphisme de l'IL-1B (C – 511 T) et les pathologies primaires. Laine et al., dans une population caucasienne, et Melo et al., dans une population brésilienne, n'ont pas trouvé d'association avec des pathologies secondaires (Laine et al., ²⁰⁰⁶ ; Melo et al., ²⁰¹¹).

IL-1RN (intron 2)

Les études de Campos et de Montes concluent toutes deux à une absence d'association entre un polymorphisme de l'IL-1RN et des pathologies primaires dans des populations brésiliennes (Campos et al., ^2005b ; Montes et al., ²⁰⁰⁹). Montes et al. ont également analysé les génotypes homozygotes sur un groupe test présentant des pertes implantaires primaires multiples (clusterization phenomenon) et y ont trouvé une association (Montes et al., ²⁰⁰⁹). Enfin, une association avec des pathologies secondaires est trouvée dans une étude dans une population caucasienne (Laine et al., ²⁰⁰⁶).

IL-17 (rs10484879), IL-6 (G–174 C), TNF (G – 308 A), IL-2 (T – 330 G)

L'association de polymorphismes d'autres cytokines pro-résorbantes, c'est-à-dire favorisant l'activation des ostéoclastes, est étudiée pour les complications primaires. Une association du polymorphisme rs10484879 de l'IL-17 (Kadkhodazadeh et al., ^2013a) dans une population iranienne est décrite, tandis qu'aucune association n'est trouvée pour IL-6 (polymorphisme G – 174 C) et TNF (polymorphisme G – 308 A) respectivement chez des Brésiliens (Campos et al., ^2005a) et chez des Turcs (Gurol et al., 2011). De plus, aucune association n'est décrite entre le polymorphisme T – 330 G de l'IL-2, cruciale pour la réponse immunitaire via l'activation des lymphocytes, et des défauts d'ostéo-intégration primaire dans une population brésilienne (Campos et al., ^2005a). En ce qui concerne les complications secondaires, aucune association n'est trouvée avec le polymorphisme G – 308 A de TNF dans des populations brésilienne et turque (Gurol et al., ²⁰¹¹ ; Cury et al., ²⁰⁰⁷) et des résultats contradictoires sont trouvés avec le polymorphisme G – 174 C de l'IL-6 dans des populations brésiliennes (Melo et al., ²⁰¹¹ ; Casado et al., ²⁰¹³).

Cytokines anti-inflammatoires

L'action des cytokines pro-inflammatoires est équilibrée par le jeu de cytokines anti-inflammatoires dont un défaut d'activité favorisera une rupture de l'équilibre et l'inflammation. La seule cytokine anti-inflammatoire étudiée est l'IL-10. Dans une population brésilienne, aucune association n'est trouvée pour les trois polymorphismes A – 1082 G, C – 819 T et C – 592 A avec des pathologies primaires (Pigossi et al., ²⁰¹²). Concernant les pathologies secondaires, seuls les deux premiers polymorphismes sont étudiés et aucune association n'est trouvée dans une population turque (Gurol et al., ²⁰¹¹).

Facteurs de croissance

Les BMP et TGF sont des facteurs de croissance cruciaux pour le métabolisme osseux, participant à l'ostéogenèse nécessaire à l'ostéo-intégration et au remodelage osseux qui suivra.

Une seule étude, menée dans une population asiatique, s'intéresse à l'association du polymorphisme de BMP-4 AV avec des pathologies primaires. Une association est trouvée à la mandibule uniquement (Shimpuku et al., ^2003a). En ce qui concerne les polymorphismes C – 509 T et G – 800 A de TGF, Dos Santos et al. ne trouvent pas d'association avec des pathologies primaires dans une population brésilienne (Dos Santos et al., ²⁰⁰⁴).

Métalloprotéinases matricielles (MMP)

L'association de certains polymorphismes des gènes codant les MMP, enzymes impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire, est étudiée uniquement pour les échecs d'ostéo-intégration primaire péri-implantaire. Concernant la collagénase MMP-1, enzyme produite majoritairement par les fibroblastes gingivaux, une association du polymorphisme G – 1607GG est décrite (Santos et al., ²⁰⁰⁴ ; Leite et al., ²⁰⁰⁸) alors qu'il n'en est trouvé aucune pour A – 519 G (Leite et al., ²⁰⁰⁸) dans des populations brésiliennes. Au contraire, une association du polymorphisme de MMP-8 (C – 799 T), MMP produite majoritairement par les polymorphonucléaires neutrophiles au cours de l'inflammation, est trouvée dans une population brésilienne (Costa-Junior et al., ²⁰¹²). Enfin, Santos et al. ne décrivent pas d'association du polymorphisme C – 1562 T de la MMP-9 avec des complications primaires dans une population brésilienne (Santos et al., ²⁰⁰⁴).

Modulateur du métabolisme osseux

Enfin, les auteurs se sont intéressés aux polymorphismes de gènes codant des protéines impliquées dans le contrôle de l'activité des ostéoblastes et des ostéoclastes, cellules clés du remodelage osseux, dans les complications primaires. L'équipe de Kadkhodazadeh met en évidence, dans une population iranienne, une association du polymorphisme rs9533156 mais pas du polymorphisme rs2277438 de RANK-L, protéine exprimée majoritairement par les ostéoblastes et nécessaire à l'activation et à la différenciation des ostéoclastes par interaction avec son récepteur RANK (Kadkhodazadeh, 2013b). Ces mêmes auteurs décrivent une association du polymorphisme G  +  1181 C mais pas du polymorphisme T  +  950 C de l'ostéoprotégérine (OPG) (Kadkhodazadeh et al., ²⁰¹²), protéine se fixant à RANK-L et prévenant sa liaison avec RANK. Une association du polymorphisme C  +  1377 T du récepteur de la calcitonine (CTR), fortement exprimé par les ostéoclastes, avec des pathologies primaires dans une population asiatique (Nosaka et al., ²⁰⁰²) est décrite. Enfin, l'étude d'Alvim-Pereira ne trouve pas d'association du polymorphisme taql du gène codant le récepteur de la vitamine D (VDR), régulateur négatif de la masse osseuse, avec des pathologies primaires dans une population brésilienne (Alvim-Pereira et al., ²⁰⁰⁸).

Discussion

Il existe peu de données sur l'existence d'une association entre certains polymorphismes génétiques et la susceptibilité aux échecs précoces d'ostéo-intégration des implants dentaires. Aucune association n'est retrouvée pour le polymorphisme composite IL-1A et IL-1B et pour les polymorphismes des cytokines pro-inflammatoires IL-6, TNF, IL-2, de la cytokine anti-inflammatoire IL-10, des protéases MMP-1 et 9 et des facteurs de croissance TGF et BMP-4. Cependant, une association est retrouvée dans 3 études menées auprès de 3 populations au fonds génétique différent pour le polymorphisme C511-T de l'IL-1B. Enfin, une association est également décrite, mais seulement dans une étude à chaque fois, pour IL-17, MMP-8, RANK-L, OPG et VDR.

Concernant les pathologies secondaires, 13 études se sont intéressées à la péri-implantite avec des résultats contradictoires concernant une association avec le polymorphisme composite IL-1A C889 T/IL-1B C  +  3954 T. Concernant les autres gènes étudiés, une association est décrite dans une seule étude à chaque fois, avec un polymorphisme d'IL-IRN et d'IL-6 tandis qu'aucun lien n'est trouvé pour IL-1B, TNF et IL-10. Enfin, aucune étude ne porte sur les liens avec des polymorphismes des facteurs de croissance, des MMP ou des régulateurs du métabolisme osseux. Une étude s'est intéressée à la mucosite.

L'ensemble des études référencées présentent des biais importants limitant considérablement leur interprétation individuelle et commune (^tableau 3). Elles sont réalisées sur des échantillons de faible taille (≤ 300 patients) alors que les études traitant du polymorphisme génétique nécessitent des échantillons comprenant des milliers de sujets pour atteindre un seuil significatif (Lohmueller et al., ²⁰⁰³ ; Ioannidis et al., ²⁰⁰³). De plus, ces études ne s'accordent pas sur la définition de la péri-implantite (^tableau 4). Le protocole chirurgical appliqué (implantation et mise en charge immédiate), le système implantaire utilisé, le délai d'apparition des complications secondaires à la suite de la mise en charge de l'implant, les antécédents médicaux des patients dont le diabète non équilibré, ainsi que leurs habitudes de vie, dont le tabagisme, ne sont pas toujours relevés. De plus, la présence d'un groupe contrôle ne présentant pas de complication péri-implantaire sur une durée similaire n'est pas systématique. Les variations ethniques influent fortement sur la fréquence des polymorphismes génétiques et sur la susceptibilité génétique des populations à certaines pathologies, notamment inflammatoires. Cela limite donc les possibilités d'extrapoler les informations obtenues à partir d'un groupe ethnique à un autre groupe. Enfin, le statut parodontal, c'est-à-dire l'existence d'une parodontite ou les antécédents de maladie parodontale, n'est pas toujours mesuré. Cela constitue la limite majeure de ces études dans la mesure où les parodontites constituent un facteur de risque avéré des péri-implantites (Zitzmann et Berglundh, 2008), lié du moins en partie à une susceptibilité de l'hôte et à un certain terrain génétique. Ces patients présentent, en conséquence de leur parodontite, des besoins de restauration dentaire pour lesquelles l'implantologie semble être la solution de choix. En d'autres termes, ce sont les patients les plus à risque qui présentent de très nombreuses indications en implantologie.

Conclusion

D'après cette revue exhaustive de la littérature, nous n'avons pas à ce jour un degré suffisant de preuve pour établir que le facteur génétique est un facteur de risque pour les pathologies péri-implantaires. Des études prospectives multifactorielles incluant des échantillons plus importants, selon des méthodes de recrutement précises prenant notamment en compte l'état de santé général des patients, leur statut tabagique et leur statut parodontal mais également la nature du système implantaire, le protocole opératoire utilisé et la durée de suivi du patient, d'un minimum de 5 ans pour les pathologies secondaires, sont nécessaires pour mettre en évidence un lien. Cela permettrait par conséquent, cliniquement, de mieux dépister les individus à risque pour adapter non seulement le protocole chirurgical mais également la nature et la fréquence de la maintenance implantaire et prévenir ces complications. Nos résultats rejoignent donc ceux de Dereka et al. dans leur revue de littérature (Dereka et al., ²⁰¹²).

Conflits d'intérêts

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts concernant cet article

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