La modulation de la réponse inflammatoire de l'hôte : une nouvelle stratégie pour le traitement des parodontites ?Are host modulation therapies promising strategies in periodontal treatment?

Introduction

Les maladies parodontales ont été initialement décrites comme des maladies infectieuses liées à une modification quantitative et/ou qualitative de la composition des bactéries du biofilm dentaire (Socransky, ¹⁹⁷⁰). Le traitement parodontal s'est ainsi bâti sur le contrôle de cette infection par élimination mécanique et/ou chimique des bactéries et tissus infectés. Cependant, les recherches menées durant ces vingt dernières années ont abouti à une modification de ces concepts. Il est aujourd'hui reconnu que les parodontites se développent chez des hôtes susceptibles caractérisés par une certaine réponse immune et inflammatoire, cette dernière pouvant influer sur la composition du biofilm bactérien (Tonetti et Chapple, ²⁰¹¹). Face à un défi bactérien, des cellules inflammatoires sont recrutées au niveau de la gencive pour protéger l'hôte de l'infection bactérienne. Les lipopolysaccharides bactériens, composants majeurs de la membrane externe des bactéries à Gram négatif, activent les polymorphonucléaires neutrophiles (PMN), premières cellules recrutées, mais également les macrophages. En réponse, ces cellules libèrent de grandes quantités de médiateurs inflammatoires : des cytokines telles que l'interleukine 1 (IL1), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α, tumor necrosis factor alpha), le receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANK-L) ou encore des prostaglandines E₂ (PGE₂). Ces médiateurs stimulent les cellules résidentes du parodonte et l'ostéoclasie en favorisant le recrutement et la différenciation d'ostéoclastes actifs. Enfin, les PMN et les cellules du parodonte libèrent de grandes quantités de métalloprotéases matricielles (MMP, matrix metalloproteinases) qui participent aux destructions tissulaires des tissus conjonctifs et osseux (Kornman et al., 1997 ; Preshaw et al., ²⁰⁰⁴).

Divers auteurs ont suggéré il y a déjà plusieurs années que contrôler la réponse de l'hôte permettrait de mieux traiter la maladie parodontale (Van Dyke et al., 1993 ; Kirkwood et al., ²⁰⁰⁷). La compréhension de la pathogénie des parodontites a permis d'élaborer trois approches majeures visant à moduler la réponse de l'hôte (Kornman, ¹⁹⁹⁹ ; Salvi et Lang, 2005) (^fig. 1) :

– l'inhibition des MMP par des antiprotéases comme les tétracyclines et tout particulièrement la doxycycline ;

– l'inhibition de l'activation des ostéoclastes par les bisphosphonates ;

– l'inhibition de la production ou de l'activité de cytokines pro-inflammatoires et de prostaglandines.

Plus récemment, des études expérimentales sur la résolution de l'inflammation indiquent un intérêt des lipoxines et des résolvines dans le traitement des parodontites. Ces traitements sont à utiliser comme adjuvant à la thérapeutique étiologique et ne peuvent se substituer au contrôle de l'étiologie infectieuse.

Doxycycline à dose sous-antimicrobienne

Les MMP constituent une famille d'enzymes protéolytiques qui dégradent la matrice extra-cellulaire et dont l'activité est fortement régulée. Les MMP prédominantes dans le fluide gingival de patients atteints de parodontite sont produites par les polynucléaires neutrophiles (MMP-8 et MMP-9), par les ostéoblastes (MMP-13) et, dans une moindre mesure, par les fibroblastes (MMP-1) (Sorsa et al., ²⁰⁰⁶). Au début des années 1980, l'équipe de Golub a identifié une activité anticollagénase des tétracyclines indépendante de ses effets antibactériens (Golub et al., ¹⁹⁸³). Parmi les tétracyclines, la doxycycline présente une activité maximale. Elle agit en inhibant la synthèse des MMP, le clivage de leur pro-peptide (étape nécessaire à leur activation) et l'activité enzymatique des MMP (par capture des ions Ca²⁺ et Zn²⁺ essentiels à leur activité) (Ryan et Golub, 2000).

La doxycycline à dose sous-antimicrobienne (20 mg/j pendant 3 mois, renouvelable 3 fois) est le seul inhibiteur de collagénase approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) comme adjuvant au traitement des parodontites. Ce dosage peut prévenir la progression des parodontites sans l'émergence de micro-organismes résistants à la doxycycline ou d'autres effets secondaires typiques de cette classe d'antibiotiques (Golub et al., ¹⁹⁹⁴). Des méta-analyses ont évalué l'efficacité de la doxycycline à dose sous-antimicrobienne en traitement adjuvant au détartrage-surfaçage radiculaire dans le traitement des parodontites chroniques. En 2003, Reddy et ses collaborateurs ont retenu 6 essais et trouvent une amélioration significative du gain d'attache et des profondeurs de poche pour des poches de 4 à 6 mm et de plus de 7 mm dans le groupe traité avec la doxycycline par rapport à un placebo (Reddy et al., ²⁰⁰³). En 2011, une autre méta-analyse sélectionne 3 essais cliniques randomisés contrôlés (92 patients). Les auteurs trouvent également de meilleurs résultats cliniques avec la doxycycline comme adjuvant au traitement mécanique, par rapport à un traitement mécanique seul, en termes de gain d'attache (+ 0,88 mm ; IC 95 % : 0,08–1,67 mm ; p  < 0,05) et de réduction de la profondeur de poche (–0,64 mm ; IC 95 % : 0,07–1,21 mm ; p  < 0,05) (Sgolastra et al., ²⁰¹¹). De plus, ces résultats sont maintenus pendant 3 mois après arrêt de la doxycycline. Enfin, une méta-analyse publiée par Preshaw et ses collaborateurs en 2005 étudie l'intérêt de la doxycycline à dose sous-antimicrobienne dans le traitement étiologique chez des patients fumeurs. Ils sélectionnent 2 études cliniques, soit une population totale de 398 patients, et trouvent que la prise de doxycycline chez des fumeurs permet d'améliorer la réponse au traitement parodontal, et que celle-ci devient comparable à celle obtenue pour des patients non fumeurs traités sans doxycycline (Preshaw et al., ²⁰⁰⁵).

Bisphosphonates

Au cours de la parodontite, la réponse inflammatoire de l'hôte entraîne une destruction irréversible de l'os alvéolaire. Un déséquilibre de la balance apposition/résorption qui caractérise le remodelage osseux apparaît par augmentation de l'activité des ostéoclastes (Doucet, 2015). Les bisphosphonates sont des composés chimiques synthétiques structurellement proches des pyrophosphates, régulateurs endogènes de la minéralisation de l'os. Les pyrophosphates se lient aux cristaux d'hydroxyapatite de la matrice osseuse et sont normalement dégradés par des enzymes telles que la phosphatase alcaline. Les bisphosphonates se substituent à ces composés lors du remodelage osseux. Or, ils présentent une modification d'un atome qui les rend résistants aux activités enzymatiques et favorisent leur accumulation dans l'os. Ils agissent en stimulant la différenciation des ostéoblastes et en inhibant le recrutement des ostéoclastes. Ils sont classiquement prescrits par voie systémique (voire orale) dans le traitement de l'ostéoporose et, à plus forte dose et par voie intraveineuse, dans les hypercalcémies malignes ou encore les métastases osseuses (Badran et al., ²⁰⁰⁹).

Une revue récente de la littérature médicale a recensé 5 études cliniques humaines ayant testé l'utilisation des bisphosphonates (alendronate, étidronate, risédronate) comme traitement adjuvant aux parodontites (Badran et al., ²⁰⁰⁹). La variabilité des molécules testées, des doses utilisées, du mode d'administration et de sa durée ainsi que le faible nombre de publications rendent impossible la réalisation d'une méta-analyse. Globalement, un bénéfice à l'utilisation systémique des bisphosphonates contre placebo en adjuvant d'une thérapeutique étiologique parodontale est trouvé. Une réduction de la perte d'os alvéolaire et la préservation de la hauteur de cet os sont toujours retrouvées. Concernant les variables cliniques, les résultats divergent : une diminution de la profondeur de poche est retrouvée dans 4 études (Rocha et al., 2001 ; Takaishi et al., 2001, 2003 ; Lane et al., ²⁰⁰⁵) sur 5 (El-Shinnawi et El-Tantawy, 2003). Plus récemment, une étude testant une prise systémique de néridronate pendant 3 mois chez 60 patients ne trouve aucune amélioration clinique en termes de profondeur de poche et de gain d'attache par rapport au traitement mécanique seul (Graziani et al., ²⁰⁰⁹).

Les ostéonécroses des maxillaires sont la première complication des traitements aux bisphosphonates. Leur fréquence de survenue dépend du temps d'exposition aux bisphosphonates, de la molécule (le zolédronate et le pamidronate semblent principalement impliqués), de sa posologie et de sa voie d'administration. L'ostéonécrose est plus fréquente chez les patients traités pour des indications de cancer que chez les autres, les bisphosphonates étant prescrits à forte dose en intraveineuse. Cependant, des publications rapportent des cas chez les patients traités pour ostéoporose par bisphosphonates per os–jusqu'à 1/10 000 cas (Mavrokokki et al., ²⁰⁰⁷). Les quantités administrées s'approchent de celles testées pour le traitement des parodontites. Par conséquent, les bisphosphonates ne sont pas indiqués pour le traitement des parodontites.

Modulation de l'activité des cytokines par les biothérapies

Les biothérapies utilisent des produits issus du milieu vivant à des fins thérapeutiques. Elles s'opposent aux chimiothérapies qui utilisent des substances de synthèse (comme les bisphosphonates). Elles sont particulièrement utilisées dans le traitement des pathologies rhumatismales inflammatoires. Elles permettent le contrôle de l'activité de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α ou l'IL1 (^fig. 2). Il y a une dizaine d'années, quelques publications ont montré un effet positif de l'injection gingivale pendant 6 semaines d'antagonistes des récepteurs de l'IL1 et/ou du TNF-α dans des modèles animaux de parodontite. Une diminution du recrutement des cellules inflammatoires, des ostéoclastes et par conséquent une réduction de l'inflammation et de la destruction des tissus parodontaux sont observées (Assuma et al., 1998 ; Graves et al., 1998 ; Delima et al., ²⁰⁰¹, ²⁰⁰²). Actuellement, l'anticorps bloquant le TNF-α est utilisé par voie systémique dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes. Ce traitement crée un risque infectieux majeur chez le patient en interférant avec la réponse inflammatoire et immunitaire, ce qui explique une recrudescence de la tuberculose constatée (Harris et Keane, ²⁰¹⁰). Cette situation illustre bien qu'il s'agit de médicaments puissants qui ne trouvent pas leur indication sous cette forme pour le traitement des parodontites. La mise au point d'une application locale reste un axe de recherche intéressant mais limité compte tenu du coût actuel de production de ces biothérapies.

Au cours de la parodontite, une surexpression de RANK-L dans les tissus (Crotti et al., ²⁰⁰³) et une augmentation du rapport RANK-L/OPG (ostéoprotégérine) dans le fluide sulculaire (Mogi et al., ²⁰⁰⁴) participent à la différenciation d'ostéoclastes matures (Doucet, 2015). Une diminution du rapport RANK-L/OPG par administration d'antagonistes de RANK-L (Yuan et al., ²⁰¹¹) ou d'OPG (Jin et al., ²⁰⁰⁷) limite la destruction de l'os alvéolaire et l'inflammation dans des parodontites expérimentales. Des anticorps bloquant RANK-L (dénosumab) ont été récemment mis au point pour le traitement de l'ostéoporose (Lacey et al., ²⁰¹²). Aucune étude n'a été à ce jour publiée sur l'utilisation du dénosumab dans le traitement des parodontites. Cependant, des ostéonécroses des maxillaires ont été observées chez des patients utilisant cette biothérapie (Reid et Cornish, 2012), ce qui contre-indique leur utilisation en parodontologie en raison du rapport coût/bénéfice.

Inhibiteurs sélectifs de la synthèse de PGE₂

La prostaglandine E₂ est un médiateur lipidique de l'inflammation dont la production est accrue au cours des parodontites. Sa concentration augmente dans le fluide gingival de sujets atteints de gingivite et de parodontite et est corrélée à la sévérité de l'inflammation parodontale et de la résorption osseuse (Nakashima et al., 1994 ; Tsai et al., 1998). Dans les années 1980, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été testés pour moduler la réponse inflammatoire de l'hôte au cours du traitement des parodontites. Là encore, la variabilité des molécules (naproxène, ibuprofène, flurbiprofène…), des doses, du mode (systémique versus local) et de la durée d'administration (de 10 jours à 6 mois) rend impossible la réalisation d'une méta-analyse. Une analyse systématique de la littérature médicale sur les recherches animales et cliniques des publications parues jusqu'en 2003 montre que l'utilisation d'AINS en adjuvant au traitement des gingivites ou des parodontites conduit fréquemment à une diminution de l'inflammation gingivale, de la perte osseuse et de la libération des MMP-8 et PGE₂ dans le fluide gingival (Salvi et Lang, 2005). Or, les AINS fonctionnent en bloquant les cyclo-oxygénases (COX) 1 et 2 et entraînent donc une modification de la production de l'ensemble des prostanoïdes (prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes) (^fig. 3). Par conséquent, une perturbation de l'homéostasie existe, conduisant à d'importants effets secondaires rénaux ou hépatiques. Les AINS ne sont donc pas indiqués pour leur utilisation en parodontologie.

Pour pallier ce manque de spécificité des AINS, des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été mis au point : les célécoxibs. Dans un essai clinique randomisé en double aveugle mené en 2008, le célécoxib (200 mg/j pendant 6 mois) améliore la réduction des poches modérées (4–6 mm) et profondes (≥ 7 mm) et le gain d'attache. Ces résultats perdurent 6 mois après l'arrêt du traitement (Yen et al., 2008). Cependant, l'utilisation du célécoxib ne permet pas de diminuer les effets secondaires des AINS (Wang et al., 2011) et s'accompagne d'un accroissement des accidents ischémiques (Varas-Lorenzo et al., 2011). Les célécoxibs ne sont donc pas indiqués dans le traitement des parodontites.

Actuellement des recherches sont menées pour mettre au point un inhibiteur sélectif de la prostaglandine synthétase microsomale de type 1 (mPGES-1), l'enzyme terminale et spécifique de synthèse de la PGE₂. Cette stratégie pourra peut-être ouvrir de nouvelles possibilités dans le contrôle de la PGE₂ lors du traitement des parodontites.

Lipoxines et résolvines

La résolution de l'inflammation est un programme actif coordonné et orchestré par des médiateurs lipidiques qui conduit à la restauration de l'homéostasie tissulaire. Elle consiste en l'élimination des stimuli inflammatoires et le contrôle du trafic et de l'activité des leucocytes. Une diminution de la diapédèse des PMN dans le site enflammé, la stimulation de leur apoptose et l'activation des macrophages selon un phénotype orienté vers la détersion de la plaie (phagocytose des bactéries et des PMN apoptotiques) sont observées. Les lipoxines, dérivés des omégas 6 et de l'acide arachidonique, et les résolvines, dérivés des omégas 3, sont des médiateurs lipidiques anti-inflammatoires et pro-résolutifs synthétisés durant cette phase. Ces médiateurs hautement instables agissent localement après production dans le site enflammé en particulier par les PMN. La production d'isoformes plus stables de ces molécules est favorisée en présence d'aspirine (Serhan et al., ²⁰⁰⁸).

L'efficacité de ces médiateurs a été testée dans des modèles animaux de parodontite. Le développement d'une parodontite chez le lapin surexprimant la 5-lipo-oxygénase (surproduction de LXA4, ou lipoxine A4) se caractérise par une diminution de la perte osseuse et de l'inflammation gingivale par rapport aux animaux sauvages (Serhan et al., ²⁰⁰³). La résolvine E1 en monothérapie intragingivale dans le traitement d'une parodontite expérimentale chez le lapin entraîne une cicatrisation parodontale complète caractérisée par une absence d'inflammation locale, de prolifération des ostéoclastes et de lésions des tissus mous et durs. De plus, une diminution des facteurs systémiques de l'inflammation–protéine C réactive (CRP)–et IL1-&beta ; est également constatée (Hasturk et al., ²⁰⁰⁷).

En clinique humaine, un défaut de l'activité des lipoxines pourrait être impliqué dans l'inflammation chronique entraînant des destructions tissulaires au cours des parodontites. In vitro, les lipoxines ne diminuent pas la production de radicaux libres par des neutrophiles issus de patients atteints de parodontite agressive localisée (PAL), au contraire des résolvines (Hasturk et al., ²⁰⁰⁶). De plus, ces dernières restaurent l'activité phagocytaire des macrophages issus de patients atteints de PAL (Fredman et al., ²⁰¹¹). Elles présentent donc des propriétés immunomodulatrices intéressantes. L'administration de ces médiateurs n'a pas été testée dans des études cliniques. La seule étude disponible teste les effets de prises alimentaires d'omégas 6 (huile de poisson) et d'aspirine pour augmenter la production de résolvines stables. Cette stratégie utilisée en adjuvant du traitement mécanique chez des patients atteints de parodontite chronique sévère permet d'obtenir de meilleurs gains d'attache, une meilleure réduction de profondeur de poches et une diminution du taux salivaire de MMP-8 et RANK-L au bout de 3 et 6 mois (El-Sharkawy et al., ²⁰¹⁰).

Conclusion

Le contrôle des MMP par la doxycycline à dose sous-antimicrobienne est l'unique stratégie validée à ce jour comme adjuvant au traitement parodontal non chirurgical. L'utilisation des biothérapies, des AINS et des bisphosphonates n'est pas indiquée en raison de l'importance de leurs effets secondaires. La mise au point d'une application locale des biothérapies contrôlant les cytokines inflammatoires pourrait cependant être intéressante. La doxycycline à dose sous-antimicrobienne est efficace vraisemblablement car elle combine deux avantages : elle cible des enzymes en aval dans la réponse inflammatoire et elle inhibe des MMP spécifiquement produites par les PMN activés. C'est donc une médication plus sélective que les biothérapies, qui trouvent des indications dans des pathologies à plus fortes comorbidités. Actuellement, il semble que la composition du biofilm bactérien dépende de la réponse de l'hôte. Ainsi, de nouvelles voies de recherche se développent. Leur objectif est de moduler la composition du biofilm, via l'hôte, par administration au patient de probiotiques ou de peptides antimicrobiens.

Conflits d'intérêts

L'auteur déclare n'avoir aucun conflit d'intérêts concernant cet article.

Bibliographie

• Assuma R, Oates T, Cochran D, Amar S, Graves DT. IL-1 and TNF antagonists inhibit the inflammatory response and bone loss in experimental periodontitis. J Immunol 1998;160:403-409.
• Badran Z, Kraehenmann MA, Guicheux J, Soueidan A. Bisphosphonates in periodontal treatment: a review. Oral Health Prev Dent 2009;7:3-12.
• Crotti T, Smith MD, Hirsch R, Soukoulis S, Weedon H, Capone M et al. Receptor activator NF kappaB ligand (RANK-L) and osteoprotegerin (OPG) protein expression in periodontitis. J Periodontal Res 2003;38:380-387.
• Delima A., Oates T, Assuma R, Schwartz Z, Cochran D, Amar S et al. Soluble antagonists to interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) inhibits loss of tissue attachment in experimental periodontitis. J Clin Periodontol 2001;28, 233-240.
• Delima AJ, Karatzas S, Amar S, Graves DT. Inflammation and tissue loss caused by periodontal pathogens is reduced by interleukin-1 antagonists. J Infect Dis 2002;186:511-516.
• Doucet P. Rupture d'équilibre bactéries/réponse de l'hôte : comment et pourquoi les lipopolysaccharides déclenchent la résorption de l'os alvéolaire au cours des parodontites. J Parodont Implantol Oral 2015;34(1):27-35.
• El-Sharkawy H, Aboelsaad N, Eliwa M, Darweesh M, Alshahat M, Kantarci A et al. Adjunctive treatment of chronic periodontitis with daily dietary supplementation with omega-3 fatty acids and low-dose aspirin. J Periodontol 2010;81:1635-1643.
• El-Shinnawi UM, El-Tantawy SI. The effect of alendronate sodium on alveolar bone loss in periodontitis (clinical trial). J Int Acad Periodontol 2003;5:5-10.
• Fredman G, Oh SF, Ayilavarapu S, Hasturk H, Serhan CN, Van Dyke TE. Impaired phagocytosis in localized aggressive periodontitis: rescue by Resolvin E1. PLoS ONE 2011;6:e24422.
• Golub LM, Lee HM, Lehrer G, Nemiroff A, McNamara TF, Kaplan R et al. Minocycline reduces gingival collagenolytic activity during diabetes. Preliminary observations and a proposed new mechanism of action. J Periodontal Res 1983;18:516-526.
• Golub LM, Wolff M, Roberts S, Lee HM, Leung M, Payonk GS. Treating periodontal diseases by blocking tissue-destructive enzymes. J Am Dent Assoc 1994;125:163-169.
• Graves DT, Delima AJ, Assuma R, Amar S, Oates T, Cochran D. Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis. J Periodontol 1998;69:1419-1425.
• Graziani F, Cei S, Guerrero A, La Ferla F, Vano M, Tonetti M et al. Lack of short-term adjunctive effect of systemic neridronate in non-surgical periodontal therapy of advanced generalized chronic periodontitis: an open label-randomized clinical trial. J Clin Periodontol 2009;36:419-427.
• Harris J, Keane J. How tumour necrosis factor blockers interfere with tuberculosis immunity. Clin Exp Immunol 2010;161:1-9.
• Hasturk H, Kantarci A, Ohira T, Arita M, Ebrahimi N, Chiang N et al. RvE1 protects from local inflammation and osteoclast-mediated bone destruction in periodontitis. FASEB J 2006;20:401-403.
• Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, Blackwood A, Andry C, Serhan CN et al. Resolvin E1 regulates inflammation at the cellular and tissue level and restores tissue homeostasis in vivo. J Immunol 2007;179:7021-7029.
• Jin Q, Cirelli JA, Park CH, Sugai JV, Taba M Jr, Kostenuik PJ et al. RANKL inhibition through osteoprotegerin blocks bone loss in experimental periodontitis. J Periodontol 2007;78:1300-1308.
• Kirkwood KL, Cirelli JA, Rogers JE, Giannobile WV. Novel host response therapeutic approaches to treat periodontal diseases. Periodontol 2000 2007;43:294-315.
• Kornman KS. Host modulation as a therapeutic strategy in the treatment of periodontal disease. Clin Infect Dis 1999;28:520-526.
• Kornman KS, Page RC, Tonetti MS. The host response to the microbial challenge in periodontitis: assembling the players. Periodontol 2000 1997;14:33-53.
• Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, Kostenuik PJ, Dougall WC, Sullivan JK et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov 2012;11:401-419.
• Lane N, Armitage GC, Loomer P, Hsieh S, Majumdar S, Wang HY et al. Bisphosphonate therapy improves the outcome of conventional periodontal treatment: results of a 12-month, randomized, placebo-controlled study. J Periodontol 2005;76:1113-1122.
• Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415-423.
• Mogi M, Otogoto J, Ota N, Togari A. Differential expression of RANKL and osteoprotegerin in gingival crevicular fluid of patients with periodontitis. J Dent Res 2004;83:166-169.
• Nakashima K, Roehrich N, Cimasoni G. Osteocalcin, prostaglandin E2 and alkaline phosphatase in gingival crevicular fluid: their relations to periodontal status. J Clin Periodontol 1994;21:327-333.
• Preshaw PM, Seymour RA, Heasman PA. Current concepts in periodontal pathogenesis. Dent Update 2004;31:570-578.
• Preshaw PM, Hefti AF, Bradshaw MH. Adjunctive subantimicrobial dose doxycycline in smokers and non-smokers with chronic periodontitis. J Clin Periodontol 2005;32:610-616.
• Reddy MS, Geurs NC, Gunsolley JC. Periodontal host modulation with antiproteinase, anti-inflammatory, and bone-sparing agents. A systematic review. Ann Periodontol 2003;8:12-37.
• Reid IR, Cornish J. Epidemiology and pathogenesis of osteonecrosis of the jaw. Nat Rev Rheumatol 2012;8:90-96.
• Rocha M, Nava LE, Vázquez de la Torre C, Sánchez-Márin F, Garay-Sevilla ME, Malacara JM. Clinical and radiological improvement of periodontal disease in patients with type 2 diabetes mellitus treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. J Periodontol 2001;72:204-209.
• Ryan ME, Golub LM. Modulation of matrix metalloproteinase activities in periodontitis as a treatment strategy. Periodontol 2000 2000;24;226-238.
• Salvi GE, Lang NP. Host response modulation in the management of periodontal diseases. J Clin Periodontol 2005;32 (suppl. 6):108-129.
• Serhan CN, Jain A, Marleau S, Clish C, Kantarci A, Behbehani B et al. Reduced inflammation and tissue damage in transgenic rabbits overexpressing 15-lipoxygenase and endogenous anti-inflammatory lipid mediators. J Immunol 2003;171:6856-6865.
• Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol 2008;8:349-361.
• Sgolastra F, Petrucci A, Gatto R, Giannoni M, Monaco A. Long-term efficacy of subantimicrobial-dose doxycycline as an adjunctive treatment to scaling and root planing: a systematic review and meta-analysis. J Periodontol 2011;82:1570-1581.
• Socransky SS. Relationship of bacteria to the etiology of periodontal disease. J Dent Res 1970;49:203-222.
• Sorsa T, Tjäderhane L, Konttinen YT, Lauhio A, Salo T, Lee HM et al. Matrix metalloproteinases: contribution to pathogenesis, diagnosis and treatment of periodontal inflammation. Ann Med 2006;38:306-321.
• Takaishi Y, Miki T, Nishizawa Y, Morii H. Clinical effect of etidronate on alveolar pyorrhoea associated with chronic marginal periodontitis: report of four cases. J Int Med Res 2001;29:355-365.
• Takaishi Y, Ikeo T, Miki T, Nishizawa Y, Morii H. Suppression of alveolar bone resorption by etidronate treatment for periodontal disease: 4- to 5-year follow-up of four patients. J Int Med Res 2003;31:575-584.
• Tonetti MS, Chapple ILC. Biological approaches to the development of novel periodontal therapies. Consensus of the Seventh European Workshop on Periodontology. J Clin Periodontol 2011;38 (suppl. 11):114-118.
• Tsai CC, Hong YC, Chen CC, Wu YM. Measurement of prostaglandin E2 and leukotriene B4 in the gingival crevicular fluid. J Dent 1998;26:97-103.
• Van Dyke TE, Lester MA, Shapira L. The role of the host response in periodontal disease progression: implications for future treatment strategies. J Periodontol 1993;64:792-806.
• Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B, Castellsague J, Pariente A, Scotti L et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:1225-1236.
• Wang X, Tian HJ, Yang HK, Wanyan P, Peng YJ. Meta-analysis: cyclooxygenase-2 inhibitors are no better than nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs with proton pump inhibitors in regard to gastrointestinal adverse events in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:876-880.
• Yen CA, Damoulis PD, Stark PC, Hibberd PL, Singh M, Papas AS. The effect of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor (celecoxib) on chronic periodontitis. J Periodontol 2008;79:104-113.
• Yuan H, Gupte R, Zelkha S, Amar S. Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand antagonists inhibit tissue inflammation and bone loss in experimental periodontitis. J Clin Periodontol 2011;38:1029-1036.