Application de protéines osseuses morphogénétiques dans les techniques de greffe d’augmentation osseuseApplication of bone morphogenetic proteins in bone augmentation procedures

Introduction

Les traitements à base de protéines recombinantes connaissent un regain d’intérêt dans le domaine de la médecine régénératrice et sont actuellement utilisés non seulement en dentisterie mais également dans les domaines de l’orthopédie et de la chirurgie cranio-faciale/maxillo-faciale. La mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces dans la néoformation osseuse continue de représenter un défi majeur dans le royaume de la dentisterie implantaire. La compréhension des interactions entre les ostéoblastes (cellules qui fabriquent l’os), les ostéoclastes (cellules qui résorbent l’os) et les différents facteurs de croissance qui régulent leur activité a conduit à la mise au point de thérapeutiques fondées sur l’utilisation des protéines dans la gestion de la néoformation osseuse. La protéine osseuse morphogénétique-2 humaine recombinante (rhBMP-2) est un exemple des thérapeutiques à base de protéines qui a reçu l’approbation des États-Unis pour son utilisation dans le domaine dentaire dans les techniques d’augmentation de crêtes alvéolaires localisées au niveau des alvéoles d’extraction et des greffes de sinus maxillaire, de même qu’en orthopédie pour l’ostéosynthèse des fractures tibiales et l’arthrodèse vertébrale. Les objectifs de cet article sont de présenter les résultats provenant d’essais contrôlés, randomisés et bien documentés, prérequis par la législation, ainsi que les expérimentations précliniques et cliniques réalisées avec ce matériau. Le but est de procurer aux cliniciens et aux enseignants des connaissances justes sur la valeur régénératrice significative de cette protéine.

Rappel historique

C’est Urist qui a suggéré le phénomène de l’ostéogenèse ectopique (formation d’os dans des sites où il n’existe pas normalement) qu’il a, par la suite, qualifiée de « formation osseuse par auto-induction » (Urist, ¹⁹⁶⁵ ; Urist et al., ¹⁹⁶⁷). Il note qu’« une entité complexe de nature inconnue, qui pourrait être une protéine », est indispensable à l’auto-induction de l’os et il l’appelle la « protéine osseuse morphogénétique » en 1971 (Urist ¹⁹⁶⁵ ; Urist et Strates, ¹⁹⁷¹). Par la suite, grâce aux technologies scientifiques émergentes dans le clonage et la synthèse des protéines recombinantes, d’autres chercheurs ont affiné le travail d’Urist et isolé d’autres protéines à partir de matrices osseuses, venant ainsi ajouter de nouveaux membres à cette famille de protéines osseuses morphogénétiques (Reddi et Anderson, ¹⁹⁷⁶ ; Muthukumaran et al., ¹⁹⁸⁸ ; Wozney et al., ¹⁹⁸⁸ ; Ozkaynak et al., ¹⁹⁹⁰ ; Bahamonde et Lyons, ²⁰⁰¹). À ce jour, il existe plus 20 protéines morphogénétiques connues qui possèdent chacune différentes fonctions telles que l’ostéo-induction, l’ostéogenèse et/ou la chondrogenèse (Cheng et al., ²⁰⁰³ ; Hughes et al., ²⁰⁰⁶).

Protéines osseuses morphogénétiques

Les protéines osseuses morphogénétiques (BMP, bone morphogenetic proteins) sont des facteurs de croissance connus sous le nom de morphogènes qui ont la capacité d’induire la différenciation de cellules mésenchymateuses en cellules formant de l’os ou du cartilage. Parmi la famille des molécules protéiques, la BMP-2 a été particulièrement bien étudiée parce qu’elle agit sur des cellules pluripotentes et les oriente vers une lignée de cellules ostéoblastiques (Katagiri et al., ¹⁹⁹⁰ ; Wang et al., ¹⁹⁹³ ; Hughes et al., ²⁰⁰⁶). Par ailleurs, la BMP-2 a également la capacité de promouvoir la différenciation de ces cellules (devenues des pré-ostéoblastes) en ostéoblastes (Chen et al., ¹⁹⁹¹).

Application des BMP en orthopédie

L’utilisation de la protéine osseuse morphogénétique-2 humaine recombinante (rhBMP-2) avec une éponge de collagène résorbable (ACS, absorbable collagen sponge) comme transporteur a fait l’objet d’essais précliniques et cliniques. L’application clinique de rhBMP-2/ACS (INFUSE® Bone Graft, Medtronic) à une concentration de 1,50 mg/ml a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis en 2002 comme technique indiquée pour l’arthrodèse vertébrale cervicale (Burkus et al., ²⁰⁰² ; Argintar et al., ²⁰¹¹). Les essais cliniques ont conclu que l’arthrodèse lombaire antérieure associée à la rhBMP-2/ACS était aussi efficace qu’une greffe d’os autogène (Burkus et al., ²⁰⁰², ²⁰⁰³, ²⁰⁰⁵).

L’utilisation de rhBMP-2/ACS a reçu l’approbation pour les fractures de tibia ouvertes réduites avec un clou intermédullaire en 2002 par l’Agence européenne pour l’évaluation des produits médicaux (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) et, en 2004, par la FDA. La sécurité et l’efficacité d’utilisation de rhBMP-2/ACS à une concentration de 1,50 mg/ml pour l’ostéosynthèse des fractures tibiales ouvertes ont été établies par des essais cliniques (Govender et al., ²⁰⁰² ; Swiontkowski et al., ²⁰⁰⁶).

Application de BMP dans les greffes de sinus maxillaire

La première étude qui a établi l’efficacité, la sécurité et la faisabilité technique pour induire une formation osseuse dans le sinus maxillaire d’un modèle de chèvre alpine Saanen en utilisant la rhBMP-2/ACS a été menée en 1996 (Nevins et al., ¹⁹⁹⁶). La formation d’os en réponse à l’implant a été évaluée avec des radiographies séquentielles, des tomographies numérisées et une analyse globale à la fois pathologique et histologique réalisée lors de l’autopsie. Les sinus implantés avec de la rhBMP-2/ACS présentent une radio-opacité et une néoformation osseuse plus élevées que celles du témoin négatif (^fig. 1). Cette étude démontre le potentiel de l’application de BMP-2/ACS comme étant une solution de remplacement des greffes osseuses traditionnelles pour les techniques de greffe d’augmentation osseuse du sinus maxillaire.

Par la suite, la première étude pilote a été menée chez l’homme pour évaluer la sécurité et la faisabilité technique de l’application de rhBMP-2/ACS dans les greffes d’augmentation du sinus maxillaire (Boyne et al., ¹⁹⁹⁷). Douze patients sont inclus dans cette étude et la dose totale de rhBMP-2 délivrée varie de 1,77 à 3,40 mg par patient. La hauteur moyenne globale obtenue pour la greffe d’élévation du plancher sinusien maxillaire est de 8,51 mm et les examens histologiques des biopsies (carottes) prélevées au moment de la pose de l’implant dentaire confirment la qualité de l’os induit par la rhBMP-2/ACS (^{fig. 2 à 4}). Il n’y a eu aucune réaction immunologique marquée ou imprévue, ni aucun effet indésirable ; aucune modification clinique significative n’a été observée dans les résultats obtenus par les comptages de sang total et les analyses chimiques du sang ou des urines. Les effets indésirables les plus fréquents sont l’œdème facial, l’érythème buccal, la douleur et la rhinite. Cette étude humaine indique que la rhBMP-2/ACS pourrait offrir une solution de remplacement valable aux greffes osseuses traditionnelles et aux substituts osseux dans les greffes d’augmentation osseuse des sinus maxillaires chez l’homme.

Un essai clinique contrôlé, randomisé, multicentrique de phase II a ensuite été mené pour évaluer la sécurité et l’efficacité de la rhBMP-2/ACS à des concentrations de 0,75 mg/ml et de 1,50 mg/ml pour les greffes d’augmentation osseuses du sinus (Boyne et al., ²⁰⁰⁵). Quarante-huit patients au total sont affectés au hasard à l’un des trois groupes suivants :

– 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS ;

– 0,75 mg/ml de rhBMP-2/ACS ;

– greffe osseuse sans rhBMP-2/ACS.

La formation d’os à l’intérieur des sinus maxillaires est analysée à l’aide de scanners préopératoires et postopératoires (au bout de 4 mois) pour mesurer la largeur et la hauteur de l’os. Au bout de 4 mois, l’augmentation moyenne de la hauteur de crête est similaire dans les trois groupes et la densité osseuse la plus élevée est observée dans le groupe ayant reçu une greffe osseuse (350 mg/cm³), suivi du groupe ayant reçu 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS (134 mg/cm³) et du groupe ayant reçu 0,75 mg/ml de rhBMP-2/ACS (84 mg/cm³). Cependant, les biopsies (carottes d’os) prélevées confirment la formation d’un os normal et viable dans les deux groupes traités avec la rhBMP-2/ACS, et la proportion de patients dont les implants sont restés en fonction 36 mois après leur mise en charge est similaire dans les trois groupes (^{fig. 5 à 11}). Les patients des trois groupes ont présenté les mêmes types de problèmes postopératoires que ceux observés habituellement après une greffe d’augmentation osseuse des sinus. Cependant, les patients traités avec 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS ont présenté plus d’œdème facial postopératoire que ceux des deux autres groupes et les patients du groupe de la greffe osseuse ont eu significativement plus de douleur que ceux ayant reçu de la rhBMP-2/ACS, qu’elle ait été dosée à 0,75 mg/ml ou à 1,50 mg/ml. Les auteurs en ont conclu que la rhBMP-2/ACS pouvait être utilisée en toute sécurité pour induire une néoformation osseuse à l’intérieur des sinus maxillaires pour la création d’un site implantaire.

À la suite de ces résultats, une évaluation majeure, randomisée, a été menée pour comparer la rhBMP-2/ACS à la greffe d’os autogène dans l’augmentation osseuse des sinus maxillaires (Triplett et al., ²⁰⁰⁹). Cet essai inclut 160 sujets qui ont été répartis en deux cohortes :

– 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS ;

– greffe d’os autogène sans rhBMP-2/ACS.

Une quantité significative d’os nouveau s’est formée au bout de 6 mois postopératoires dans chaque groupe. Six mois après la pose de la restauration dentaire, l’os induit dans le groupe avec rhBMP-2/ACS est significativement plus dense que dans le groupe avec greffe osseuse. Aucune différence notable n’a été observée au niveau des paramètres histologiques évalués entre les deux groupes: l’os nouveau y est comparable à l’os natif en densité et en structure. Les deux groupes montrent un taux de survie implantaire d’environ 87 % 2 ans après la mise en fonction. Les résultats de cet essai clinique, prospectif, randomisé et multicentrique, montrent que l’efficacité et la sécurité d’utilisation de la rhBMP-2/ACS sont comparables à celles que l’on rencontre lors de l’utilisation conventionnelle de greffes osseuses pour induire une néoformation osseuse dans les sinus maxillaires. Cette série d’études a finalement permis d’obtenir l’approbation légale pour l’application de rhBMP-2/ACS comme solution de remplacement des greffes d’os autogènes pour les greffes osseuses d’augmentation des sinus maxillaires et des crêtes alvéolaires dans les défauts osseux associés aux alvéoles d’extraction.

Des cliniciens ont appliqué de la rhBMP-2 avec des transporteurs autres que l’ACS dans les techniques d’augmentation des sinus. Une étude a rapporté l’effet négatif de l’association rhBMP-2 et xénogreffe (Bio-Oss®) sur la formation osseuse dans les techniques d’augmentation osseuse des sinus maxillaires (Kao et al., ²⁰¹²). Vingt-deux patients ont été assignés au hasard à un traitement comprenant soit de la rhBMP-2/ACS avec du Bio-Oss® soit du Bio-Oss® seul. Après une période de cicatrisation, des carottes osseuses ont été prélevées. Les échantillons histologiques ont montré que la néoformation osseuse était moins importante chez ceux qui avaient reçu de la rhBMP-2/ACS avec du Bio-Oss® que chez ceux qui avaient reçu du Bio-Oss® seul.

Application de BMP dans les alvéoles d’extraction et les défauts osseux localisés

En 1997, Howell et al. ont évalué la sécurité et l’efficacité de la rhBMP-2/ACS pour une néoformation osseuse dans les alvéoles d’extraction et les défauts osseux localisés au niveau des dents maxillaires, à l’exclusion des molaires (Howell et al., ¹⁹⁹⁷). Ils ont constaté un comblement osseux dans toutes les alvéoles d’extraction. Dans l’étude de suivi de 3 ans, le même groupe de patients montre qu’une dose de 0,43 mg/ml de rhBMP-2/ACS est efficace pour maintenir la largeur de la crête à 4,9 ± 2,4 mm au niveau des sites d’extraction et que les implants placés dans ces zones greffées semblent stables (Cochran et al., ²⁰⁰⁰). De plus, l’évaluation histologique des sites greffés avec la rhBMP-2/ACS montre une formation osseuse normale avec des preuves de remodelage osseux et l’absence de résidus de l’éponge de collagène résorbable (Cochran et al., ²⁰⁰⁰).

Parmi les facteurs pouvant prêter à confusion dans les études de Howell, on trouve le manque de concordance pour définir le type des défauts de crête associés aux alvéoles d’extraction. Certaines alvéoles présentaient une perte de corticale vestibulaire plus importante que les autres, d’autres avaient une corticale osseuse épaisse et leurs quatre parois étaient intactes. Pour résoudre ce problème, un modèle présentant un défaut vestibulaire après extraction (supérieur à 50% de perte osseuse vestibulaire) a été mis au point pour évaluer l’efficacité de l’induction osseuse par la rhBMP-2/ACS (Fiorellini et al., ²⁰⁰⁵). Cet essai clinique, randomisé, multicentrique et en double aveugle, a regroupé 80 patients présentant 95 défauts osseux qui avaient besoin d’une augmentation de crête localisée en raison de défauts osseux vestibulaires (supérieurs à 50% de perte osseuse vestibulaire) associés à une extraction dentaire à l’exclusion des molaires. Les patients ont été répartis au hasard dans l’un des quatre groupes suivants :

– 0,75 mg/ml de rhBMP-2/ACS ;

– 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS ;

– ACS seulement ;

– pas de traitement.

L’analyse au scanner a montré que les patients traités avec 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS présentaient une augmentation osseuse significativement plus importante que celle de tous les autres groupes (^{fig. 12 et 13}). Des échantillons histologiques provenant des sites traités par rhBMP-2/ACS montraient un os viable avec la présence d’ostéoblastes et d’ostéoclastes. On a également observé un remodelage osseux et aucun signe d’inflammation ou de résidu matriciel de l’éponge collagène résorbable n’a été détecté. Il y a eu plus d’épisodes passagers d’œdèmes et d’érythèmes buccaux dans le groupe traité avec la rhBMP-2/ACS que dans les autres, mais aucun effet indésirable à long terme n’a été rapporté. Cette étude a conclu que la nouvelle association de rhBMP-2 et d’ACS avait un effet significatif sur la formation d’os nouveau. Ces études ont sans doute conduit à l’approbation de l’utilisation du rhBMP-2/ACS par la FDA pour la formation d’os nouveau dans des alvéoles d’extraction immédiate. Un exemple d’application de rhBMP-2/ACS dans une alvéole d’extraction associée à un défaut osseux est illustré dans les ^{figures 14 à 18}.

Misch a modifié l’utilisation de la rhBMP-2 pour les techniques d’augmentation osseuse dans les alvéoles d’extraction en associant 1,50 mg/ml de rhBMP-2/ACS avec une petite quantité d’allogreffe mixte d’os spongieux/os cortical et il a placé les matériaux de greffe dans l’alvéole d’extraction sans réaliser de fermeture primaire du lambeau (Misch, ²⁰¹⁰). La réentrée de tous les sites greffés à 5–6 mois montre une largeur d’os suffisante pour placer des implants. Le rapport d’un cas avec une technique de préservation de crête encore plus importante a été publié de la même façon après l’extraction de 4 incisives maxillaires (Misch et Wang, ²⁰¹¹). En résumé, ces études suggèrent que la rhBMP-2/ACS à une concentration de 1,50 mg/ml est efficace pour induire une néoformation osseuse dans les alvéoles d’extraction devant recevoir des implants dentaires.

Application de BMP sur une crête alvéolaire édentée

Plusieurs études précliniques ont été réalisées avec succès sur des modèles canins en utilisant de la rhBMP-2. Dans une expérimentation sur un onlay supra-alvéolaire, d’importants défauts, d’une taille de 5 mm, sont créés chirurgicalement sur des crêtes alvéolaires mandibulaires de chiens et des implants endo-osseux sont placés à une profondeur de 5 mm dans ces crêtes (Sigurdsson et al., ¹⁹⁹⁷). Après avoir appliqué différentes associations de matériaux dans les défauts pour évaluer la régénération osseuse, le groupe rapporte que les sites ayant reçu de la rhBMP-2/ACS et une membrane en forme de dôme comme mainteneur d’espace présentent le taux de succès le plus prédictible pour la néoformation osseuse et pour l’ostéo-intégration (Sigurdsson et al., ¹⁹⁹⁷ ; Wikesjö et al., ^2003a, ^2003b, ^2004a, 2004b). De même, dans les expérimentations portant sur les défauts alvéolaires intra-osseux (traités par inlay), des défauts importants de 15 × 10 mm ont été créés, mais ils permettaient de maintenir l’espace (Jovanovic et al., ²⁰⁰⁷). Les défauts traités avec de la rhBMP-2/ACS présentent un comblement osseux significativement plus important que ceux du groupe témoin sans rhBMP-2/ACS (Jovanovic et al., ²⁰⁰⁷). Cette série d’expérimentations sur le chien suggère que la rhBMP-2/ACS peut être utilisée pour réaliser une augmentation de la crête alvéolaire.

Les recherches sur l’efficacité de la régénération osseuse à l’aide de rhBMP-2/ACS avec différents traitements combinés sur le modèle canin se poursuivent (Thoma et al., ²⁰¹⁰ ; Yamashita et al., ²⁰¹⁰). Des défauts de crête créés chirurgicalement chez des chiens ont reçu l’un des traitements suivants :

– rhBMP-2/ACS sous un treillis de titane ;

– rhBMP-2/ACS plus FDBA d’origine canine ;

– rhBMP-2/ACS plus DFDBA d’origine canine ;

– rhBMP-2/ACS enroulée autour d’un bloc d’allogreffe d’os spongieux d’origine canine.

Les évaluations cliniques et histologiques montrent que c’est l’association rhBMP-2 et bloc d’allogreffe qui procure la plus grande largeur de crête parmi les quatre options thérapeutiques, alors que la quantité d’os généré dans le groupe DFDBA est la moins importante (Thoma et al., ²⁰¹⁰ ; Yamashita et al., ²⁰¹⁰). Ces études ont par la suite encouragé l’utilisation de rhBMP-2/ACS dans les techniques d’augmentation de crête chez l’animal.

Un essai clinique randomisé mené chez des humains a ensuite testé si l’ajout de rhBMP-2 à une xénogreffe de substitution (Bio-Oss®) pouvait améliorer le résultat ostéopromoteur (Jung et al., ²⁰⁰³). En tout, 34 implants dentaires sont placés chez 11 patients. Dans cette étude en demi-bouche, chaque implant est attribué au hasard à un groupe témoin ou a un groupe expérimental. Les implants sont placés dans des crêtes édentées, puis des xénogreffes (Bio-Oss®) et une membrane de collagène résorbable (Bio-Gide®) sont placées autour des implants pour obtenir une augmentation horizontale de crête. Dans le groupe expérimental, les particules de xénogreffe sont revêtues de rhBMP-2 par lyophilisation. Six mois plus tard, des biopsies osseuses sont effectuées pour évaluer l’augmentation osseuse. Les pourcentages de gain osseux et de densité de l’os néoformé sont similaires dans les deux groupes. Les sites ayant reçu de la rhBMP-2 (57 %) présentent une surface significativement plus importante de particules de greffe directement au contact de l’os néoformé que les sites témoins (30 %). Cette étude en a conclu que les xénogreffes revêtues de rhBMP-2 favorisaient le processus de maturation de l’os lamellaire et le contact greffe-os à 6 mois, et que la rhBMP-2 avait la capacité d’accélérer la régénération osseuse.

Dans le rapport de suivi, le taux de survie à 3 et 5 ans des implants insérés dans des sites augmentés par xénogreffe avec ou sans rhBMP-2 est de 100 % (Jung et al., ²⁰⁰⁹). Il n’y a aucune différence significative entre les deux groupes quant à la distance moyenne située entre le pilier et le premier contact os-implant ou le changement du niveau d’os marginal autour des implants. Jung, dans une revue systématique, a évalué la capacité de différents facteurs de croissance – incluant la rhBMP-2 – à promouvoir l’augmentation osseuse (Jung et al., ²⁰⁰⁸). Après avoir sélectionné des études humaines portant sur l’utilisation de rhBMP-2 dans la formation d’os nouveau à l’intérieur du sinus maxillaire, de défauts localisés associés à des alvéoles d’extraction et sur une crête édentée, Jung a conclu que les résultats provenant de ces études étaient en faveur de l’utilisation de la rhBMP-2.

La technique de Misch pour augmenter les crêtes mandibulaires postérieures à l’aide de rhBMP-2/ACS (1,50 mg/ml) en utilisant de petites quantités d’allogreffe sur des treillis de titane comme mainteneurs d’espace a été testée sur 5 patients (Misch, ²⁰¹¹). Après une période de cicatrisation de 6 mois, les implants sont placés sans avoir besoin de recourir à d’autres techniques de greffe. Misch rapporte que les 10 implants insérés dans ces sites augmentés avec de la rhBMP semblent stables, ostéo-intégrés et exempts de suites postopératoires indésirables.

Nous montrons ici un exemple de l’utilisation de la rhBMP-2/ACS pour induire une formation osseuse dans de larges défauts de crête alvéolaire (^{fig. 19 à 26}). Les données préliminaires, provenant de notre essai clinique prospectif actuellement en cours sur l’utilisation de rhBMP-2/ACS pour les techniques d’augmentation de crête, sont en faveur de l’ostéo-induction de la BMP-2. L’un des objectifs de notre étude est de démontrer l’efficacité clinique de la rhBMP-2/ACS à promouvoir une régénération de tissu dur dans le sens horizontal et/ou vertical sur des sites édentés, lorsqu’elle est utilisée à la faible concentration de 1,50 mg/ml (INFUSE® taille XXS). En particulier, nous avons mélangé de la rhBMP-2/ACS avec du FDBA et avons utilisé un treillis de titane pour maintenir les matériaux de greffe composite en place. Les ^{figures 27 à 32} illustrent l’exemple d’un cas sur lequel nous avons appliqué de la rhBMP-2/ACS mélangée à du FDBA en association avec un treillis de titane pour traiter un défaut de classe III de Seibert sur une crête postérieure mandibulaire gauche. Six mois plus tard, on observe une quantité significative de croissance osseuse à la fois horizontale et verticale, comme le montrent les examens cliniques et radiologiques sur le scanner (^{fig. 27 et 32}). L’analyse histologique des carottes de biopsies prélevées sur les zones greffées indique la présence des matériaux de greffe et d’une néoformation osseuse avec des ostéoblastes.

Autres applications possibles des BMP

Des chercheurs ont réussi à mettre un revêtement de rhBMP-2 ou de rhBMP-7 (rhOP-1) sur des molécules placées à la surface d’implants dentaires pour tenter d’optimiser au maximum la quantité de croissance osseuse autour des implants placés dans des modèles d’augmentation de crête ou de péri-implantite. Lors d’une série d’expérimentations animales, Wikesjö a montré que les implants en titane dont la surface est revêtue de rhBMP-2 ou de rhBMP-7 montraient une néoformation osseuse locale et une ostéo-intégration autour de l’implant. De plus, il est apparu que les implants revêtus de BMP pouvaient également promouvoir une augmentation verticale de la crête autour d’eux dans des défauts osseux très larges, à la fois sur des modèles canins et des modèles de primates non humains (Wikesjö et al., ^2008a, ^2008b, ^2008c ; Lee et al., ²⁰¹⁰ ; Susin et al., ²⁰¹⁰). Un travail réalisé plus tôt par Wikesjö avait également tenté l’utilisation de rhBMP-2 dans des péri-implantites induites par des ligatures chez des singes rhésus: il avait trouvé que la rhBMP-2/ACS (0,43 mg/ml) avait la capacité de faciliter la formation osseuse et la ré-ostéo-intégration autour des implants (Hanisch et al., ¹⁹⁹⁷).

Recherche d’autres systèmes de libération de rhBMP-2

La rhBMP-2 est une molécule de protéine ostéo-inductrice qui nécessite un système de libération ou un transporteur pour optimiser au maximum son effet biologique sur les tissus environnants. En général, un transporteur approprié doit posséder les caractéristiques suivantes :

– être biologiquement compatible avec les tissus de l’hôte sans exercer le moindre effet toxique ;

– servir d’échafaudage pour la migration, la différenciation et la prolifération cellulaires ;

– être résorbable avec un taux de biodégradation acceptable qui n’interfère pas avec la régénération tissulaire ;

– avoir une rigidité de structure pour empêcher l’effondrement de la zone greffée (mainteneur d’espace),

– avoir la capacité à localiser le facteur de croissance au niveau du site d’application ;

– posséder une cinétique de libération favorable ;

– présenter une immunogénicité et une réponse inflammatoire minimes ;

– être facile à manipuler.

L’éponge de collagène résorbable (ACS) actuellement utilisée est le seul transporteur approuvé par la FDA pour la rhBMP-2 : c’est un collagène de type I d’origine bovine (tendon). Les études menées par Nevins ont évalué la sécurité, la faisabilité technique et l’efficacité de l’utilisation d’ACS imprégnée de rhBMP-2 pour les techniques d’augmentation osseuse du sinus maxillaire. Ces études ont toutes démontré la faisabilité de l’utilisation de l’ACS avec de la rhBMP-2 pour obtenir une croissance osseuse efficace dans les sinus maxillaires (Nevins et al., ¹⁹⁹⁶ ; Kirker-Head et al., ¹⁹⁹⁷).

L’éponge de collagène résorbable n’est pas la seule matrice de libération à avoir été testée. Sigurdsson a évalué l’ACS, la matrice osseuse déminéralisée (DBM, demineralized bone matrix), l’os bovin anorganique (Bio-Oss®), l’acide poly(lactique co-glycolique) – PLGA, poly(lactic-coglycolic acid) –, le Drilac (granules d’acide polylactique) comme transporteurs pour la rhBMP-2 dans le modèle canin (Sigurdsson et al., ¹⁹⁹⁶). Ils ont découvert que l’ACS, la DBM et l’os bovin anorganique permettaient tous la croissance d’os nouveau dans un modèle de réparation parodontale. Une série d’expérimentations (Uludag et al., ¹⁹⁹⁹, ²⁰⁰⁰) a testé différents transporteurs sur un modèle de rat ectopique. Les transporteurs testés étaient, entre autres, l’ACS (éponge de collagène résorbable chimiquement réticulé d’origine bovine tendon/peau), la DHTS (éponge de collagène résorbable d’origine bovine tendon/peau réticulé par déshydratation thermique), la DBM (matrice d’os déminéralisé provenant soit du rat, soit d’origine bovine ou humaine), les particules d’hydroxyapatite (synthétiques, d’origine bovine ou corallienne), le phosphate tricalcique (TCP), un treillis d’acide polyglycolique Dexont et une éponge de gélatine résorbable Spongelt. L’examen de la pharmacocinétique de la rhBMP-2 à partir de ces transporteurs montre que l’ACS retient la plus grande concentration de la dose de rhBMP-2 implantée et libère progressivement de la rhBMP-2 à partir des sites implantés pendant une période de 14 jours (Uludag et al., ¹⁹⁹⁹). De plus, la quantité d’os induite est en correlation avec la quantité de molécules de protéines rhBMP-2 retenue par le transporteur (Uludag et al., ²⁰⁰⁰). Bien que l’un des inconvénients de ces études sur le modèle de rat ectopique soit l’applicabilité de ces données pour un usage chez l’humain, ces expérimentations ont tout de même permis d’améliorer notre compréhension de l’efficacité et de l’importance de la cinétique des systèmes de libération.

L’éponge de collagène résorbable présente bon nombre des caractéristiques requises pour un transporteur idéal, mais son inconvénient principal est son manque d’intégrité structurelle, en particulier lors de son utilisation dans les techniques d’augmentation osseuse sur des défauts qui ne sont pas des mainteneurs d’espace naturels (par exemple le sinus maxillaire, une crête alvéolaire) (Barboza et al., ²⁰⁰⁰). En raison de cet inconvénient, les chercheurs se sont tournés vers des systèmes de libération de substitution pour la rhBMP-2. Sigurdsson et al. ont exploré l’utilisation d’une matrice d’os allogène lyophilisé déminéralisé (DBM) mélangé à du sang comme transporteur de la rhBMP-2 afin d’augmenter la crête alvéolaire chez des chiens beagle (Sigurdsson et al., ²⁰⁰¹). Ils ont comparé la densité osseuse et les niveaux d’ostéo-intégration entre l’os induit par la rhBMP-2 et l’os résiduel autour des implants, et en ont conclu que l’on observait des résultats similaires dans les deux zones. Le transporteur DBM/caillot sanguin de fibrine peut procurer un meilleur support structurel pour greffer des sites traités avec de la rhBMP-2. Une autre étude canine a examiné l’utilisation d’un ciment de phosphate de calcium pour l’augmentation de crête (Wikesjö et al., ²⁰⁰²).

Avantages et problèmes de sécurité de l’application de rhBMP-2/ACS

Depuis que l’application de la rhBMP-2/ACS pour l’arthrodèse vertébrale et la réparation de fractures ouvertes du tibia, l’augmentation osseuse du sinus maxillaire et la préservation de crête a reçu l’approbation de la FDA, de nombreux patients ont bénéficié de cette approche thérapeutique innovante. Actuellement, le produit commercialisé sous le nom d’INFUSE® Bone Graft est disponible en 1,50 mg/ml avec différents dosages allant de 1,05 à 12,0 mg. L’avantage principal des traitements fondés sur la thérapie des protéines tels que la rhBMP-2/ACS est d’éliminer la nécessité de prélever de l’os autogène sur des sites donneurs, réduisant ainsi les morbidités associées à ce prélèvement. De plus, le traitement à base de rhBMP-2/ACS favorise également la régénération osseuse et induit la formation d’os mature. Bien qu’il n’existe que peu de rapports en dentisterie sur les effets indésirables liés à l’utilisation de la rhBMP-2/ACS, il est important de se rappeler les effets indésirables potentiels qu’un patient peut avoir à endurer et qui peuvent prendre la forme d’une sinusite, d’une éruption (rash) ou d’un œdème, dus à l’inflammation induite par la rhBMP-2, pouvant entraîner un gonflement facial, des douleurs et/ou une paresthésie si ces phénomènes interfèrent avec un nerf (Boyne et al., ¹⁹⁹⁷, ²⁰⁰⁵ ; Howell et al., ¹⁹⁹⁷). Cependant, ce sont des effets secondaires relativement peu importants par rapport aux effets indésirables qui accompagnent les prélèvements d’os autogène.

En guise de conclusion

La propriété ostéo-inductrice de la BMP-2 a été observée dans des essais précliniques et des essais cliniques contrôlés et randomisés pour augmenter la croissance osseuse dans le sinus maxillaire et pour greffer des défauts osseux localisés sur la paroi vestibulaire des alvéoles d’extraction. Un nouveau paradigme thérapeutique a émergé avec les traitements à base de protéines recombinantes qui devrait très certainement réduire la nécessité de prélever de l’os autogène et éviter les désagréments qui y sont associés. La recherche visant à obtenir de nouveaux transporteurs capables de jouer le rôle de mainteneurs d’espace va permettre d’étendre l’efficacité clinique et de conduire à des résultats optimaux pour l’augmentation osseuse de futurs sites implantaires.

Déclaration d'intérêts

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant cet article

Bibliographie

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