Intérêt des biomarqueurs pour le pronostic du traitement parodontal non chirurgical Prognosis biomarkers of non-surgical periodontal treatment

Introduction

La parodontite est une maladie infectieuse chronique caractérisée par une inflammation persistante, la dégradation du tissu conjonctif et la destruction de l'os alvéolaire (Armitage, 1999). Elle représente la sixième maladie inflammatoire chronique la plus prévalente au monde avec une prévalence globale de 11,2 % (Kassebaum et al., 2014), celle-ci augmentant avec l'âge (Eke et al., 2012). Les bactéries organisées en biofilm représentent le facteur déclenchant des maladies parodontales, et divers facteurs locaux, systémiques et environnementaux peuvent en modifier la progression (Kinane et al., 2006). Plus de 700 espèces différentes ont été détectées dans la cavité buccale (Aas et al., 2005), et plus de 400 espèces peuvent être retrouvées dans des échantillons de plaque sous-gingivale (Paster et al., 2001). Il est admis que les signes cliniques de la maladie parodontale sont le résultat des interactions complexes entre les mécanismes de défense de l'hôte et les bactéries.

Le diagnostic parodontal clinique repose principalement sur l'évaluation de l'inflammation gingivale, le niveau d'hygiène buccale et les signes visuels de la destruction du tissu parodontal. Les paramètres classiques comprennent la mesure de la profondeur de sondage (PD), le niveau d'attache clinique (CAL), l'indice de plaque (PI), le saignement au sondage (BOP) et la destruction osseuse objectivée radiographiquement. Un diagnostic précis nécessite des mesures cliniques de l'ensemble des sites parodontaux (4/6 par dent), cette phase diagnostique pouvant être considérée comme longue et fastidieuse. De plus, la précision de ces mesures cliniques est influencée par divers facteurs internes et externes tels que le degré d'inflammation, les facteurs anatomiques, l'expérience du clinicien, le type de sonde parodontale, etc. Bien que ces paramètres cliniques représentent les meilleurs outils diagnostiques disponibles actuellement, ils ne reflètent que la destruction tissulaire parodontale passée et ne fournissent peu ou pas d'informations sur l'activité de la maladie, sans être prédictifs de l'activité future (Haffajee et al., 1983) avec une spécificité et une sensibilité faibles. De ce fait, de nouvelles méthodes de diagnostic et de monitoring sont souhaitables afin de mettre en évidence un risque d'apparition de la pathologie, de préciser le diagnostic de la maladie parodontale, d'évaluer la réponse au traitement et de prédire la destruction tissulaire future. Un grand nombre d'études ont porté sur l'identification de biomarqueurs pour le diagnostic et le suivi de la situation parodontale.

Un biomarqueur est décrit comme un indicateur objectif de l'état médical, pouvant être mesuré de manière précise et reproductible. Il est quantifiable et peut agir comme un indicateur fiable du processus biologique, peut être utile au diagnostic, à l'identification du stade de développement pathologique ainsi qu'au pronostic d'une maladie. Un biomarqueur idéal devrait être pertinent et validé indépendamment du sexe ou des facteurs génétiques, sûr et facilement mesurable, modifié suite au traitement et reflétant ainsi la réponse à celui-ci. Idéalement, le coût associé devrait être acceptable.

Le test diagnostic idéal doit avoir une sensibilité, une spécificité et une valeur prédictive élevées. La sensibilité est liée à la capacité intrinsèque du test à détecter précisément les patients atteints d'une maladie. La spécificité concerne la capacité intrinsèque du test à discriminer les patients sains. Les valeurs prédictives positives et négatives correspondent aux proportions de vrais positifs et de vrais négatifs. Ils décrivent la performance d'un test diagnostic et ne sont pas intrinsèques au test, mais dépendent également de la prévalence de la maladie. Plusieurs molécules ont été étudiées en tant que biomarqueurs potentiels pour la maladie parodontale, notamment des enzymes, des cytokines, des récepteurs et d'autres protéines. Ces biomarqueurs peuvent être trouvés dans divers biofluides tels que le fluide gingival créviculaire (GCF), le sang, le sérum ou le plasma, et la salive. Le GCF a l'avantage de fournir des informations spécifiques du site de prélèvement mais sa collecte prend du temps, nécessite des instruments spécifiques et un personnel expérimenté. De plus, le volume de l'échantillon collecté est très faible. A contrario, de grands volumes de salive peuvent être obtenus facilement. La procédure de prélèvement est rapide, non invasive et plus pratique pour le patient et le clinicien. Cependant, la salive ne peut pas fournir d'informations spécifiques au site car elle contient des marqueurs locaux et systémiques de la maladie parodontale ou relatifs à certaines pathologies à distance (Kaufman et Lamster, 2000). De la même manière, le sang ne peut pas fournir d'informations spécifiques relatives au site et son prélèvement est invasif par rapport à celui de la salive, cependant, il peut être collecté facilement. Grâce à cette méthode de collecte simple, rapide et relativement non invasive ainsi qu'à la capacité de refléter l'état de santé systémique, les tests de diagnostic salivaire et sanguin sont prometteurs pour le diagnostic et la surveillance de la maladie parodontale au niveau du patient.

Biomarqueurs pour le suivi parodontal

Diverses cytokines, enzymes ou molécules dans le sang ou la salive ont été étudiées pour évaluer leur évolution en fonction des résultats du traitement parodontal. Parmi les biomarqueurs les plus étudiés, la protéine sérique C-réactive haute sensibilité (hsCRP), l'interleukine 6 (IL-6), l'oncostatine M, les métalloprotéinases matricielles 8 (MMP-8) et MMP-9, l'arginase salivaire sCD44, l'activateur soluble des récepteurs du facteur nucléaire kappa-B ligand (sRANKL) et l'ostéoprotégérine (OPG) sont les plus décrits.

Behle et al. ont étudié 19 biomarqueurs associés à la réponse inflammatoire chez des patients atteints de parodontite chronique avant et après un traitement parodontal non chirurgical et chirurgical. Ils ont mis en évidence une forte variabilité individuelle et une faible corrélation entre les marqueurs inflammatoires et les marqueurs cliniques, microbiologiques et sérologiques de la parodontite (Behle et al., 2009). Par ailleurs, des diminutions significatives de la hsCRP et de l'IL-6 sériques au cours des trois premiers mois après détartrage et surfaçage radiculaire ont été rapportées et corrélées à l'amélioration des paramètres cliniques parodontaux (Marcaccini et al., 2009a, Nakajima et al., 2010). De plus, il a été démontré qu'une thérapie anti-inflammatoire avec des agents chimiques seuls diminue significativement les concentrations sériques de hsCRP, IL-6 et IFN chez les patients atteints de parodontite (Renvert et al., 2009). Ces modifications n'ont pas été relevées chez les patients non traités. En revanche, dans une étude multicentrique, Offenbacher et al. ont mesuré des taux sériques de hsCRP similaires chez les patients bénéficiant d'un détartrage et d'un surfaçage radiculaire et chez ceux recevant des soins non spécialisés. Cependant, il y avait une grande variabilité en termes de traitements effectués et l'obésité était un facteur de confusion qui annulait les effets du traitement parodontal sur la réduction de la hsCRP (Offenbacher et al., 2009). Les données disponibles suggèrent donc que les niveaux d'hsCRP et d'IL-6 sont des biomarqueurs systémiques prometteurs pour le suivi de la réponse au traitement parodontal chez les patients sains, non fumeurs et non obèses qui ne prennent pas de médicaments anti-inflammatoires.

Dans une autre étude interventionnelle, Duarte et al. ont comparé la concentration sérique de plusieurs cytokines chez des patients atteints de parodontite chronique généralisée, de parodontite agressive généralisée et des témoins sains, et l'effet du traitement parodontal sur les cytokines à six mois. Les concentrations de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et d'IL-17 étaient significativement plus élevées chez les patients présentant une parodontite agressive que chez les témoins sains ou que chez les patients atteints de parodontite chronique, alors qu'il n'y avait pas de différence pour les autres cytokines investiguées (Duarte et al., 2010). De plus, le traitement parodontal non chirurgical a significativement diminué les concentrations plasmatiques de TNF-a et d'IL-17 par rapport aux valeurs initiales ; les deux résultats étaient statistiquement significatifs, mais les taux de TNF-a sont restés élevés par rapport aux contrôles sains. Ces résultats suggèrent que le TNF-a et l'IL-17 sériques pourraient être des biomarqueurs utiles pour le diagnostic différentiel entre parodontite agressive et chronique, tandis que l'IL-17 permettrait également de suivre la réponse au traitement parodontal chez les patients atteints de parodontite agressive.

L'oncostatine M, un membre de la famille de l'IL-6, est synthétisée et sécrétée par les cellules T et les monocytes en réponse à la stimulation bactérienne ; il a été démontré qu'elle joue un rôle clé dans la régulation de la résorption osseuse parodontale, en agissant à la fois sur RANKL au niveau des ostéoblastes et des ostéoclastes (Lu et al., 2006). La concentration sérique d'oncostatine M était significativement plus élevée chez les patients atteints de parodontite chronique que chez les patients atteints de gingivite ou sains (Pradeep et al., 2010). De plus, la concentration d'oncostatine M a diminué significativement deux mois post-traitement parodontal non chirurgical, ceci en corrélation avec l'amélioration des paramètres cliniques parodontaux. Ces données suggèrent que l'oncostatine M sérique peut être un biomarqueur utile pour le diagnostic ainsi que pour le suivi de la réponse au traitement.

Marcaccini et al. (2009b) ont évalué les concentrations plasmatiques de plusieurs MMP et de leurs inhibiteurs tissulaires (TIMP) chez des patients atteints de parodontite chronique et également des témoins sains, ainsi que l'effet du traitement parodontal sur ces enzymes à trois mois. Ils ont trouvé que les concentrations de MMP-3, MMP-8 et MMP-9 étaient significativement plus élevées chez les patients atteints de parodontites que chez les témoins sains, alors qu'il n'y avait pas de différence entre les niveaux de MMP-2, TIMP-1 et TIMP-2. De plus, la thérapie parodontale non chirurgicale a significativement réduit les concentrations plasmatiques de MMP-8 et de MMP-9 par rapport aux valeurs initiales. Ces résultats suggèrent que les MMP-3, -8 et -9 plasmatiques peuvent être des biomarqueurs utiles pour le diagnostic des individus malades, alors que les MMP-8 et -9 peuvent être utiles pour monitorer la réponse au traitement parodontal.

RANK se trouve à la surface des ostéoclastes ; avec son agoniste, RANKL et son antagoniste, l'ostéoprotégérine (OPG), ce sont les trois molécules clés impliquées dans la coordination de l'ostéoclastogenèse et de la résorption osseuse alvéolaire (Suda et al., 1999). RANKL et OPG ont été étudiés principalement dans des échantillons de fluide gingival et leurs concentrations sont très variables entre les différentes études. Dans une étude transversale, Buduneli et al. (2008) ont constaté que les taux de RANKL salivaires étaient significativement plus bas chez les patients non fumeurs en phase de maintenance que chez les patients non fumeurs non traités. En comparant les fumeurs en maintenance aux fumeurs non traités, cette différence n'était pas significative, indiquant que le tabagisme affecte les niveaux de RANKL et d'OPG et empêche qu'ils soient des biomarqueurs pour déterminer l'état de la maladie chez les fumeurs. Ces données suggèrent que le RANKL salivaire pourrait être un biomarqueur systémique prometteur pour surveiller la réponse au traitement parodontal chez les non-fumeurs exclusivement.

Le CD44 est une molécule d'adhésion à la surface cellulaire connue pour agir sur les interactions cellule-cellule et cellule-matrice et pour soutenir la migration cellulaire, notamment l'adhésion des neutrophiles et la migration transendothéliale (Khan et al., 2004, Zhuo et al., 2006). Dans une étude interventionnelle pilote évaluant l'effet du détartrage et du surfaçage radiculaire sur les niveaux de CD44 salivaires, Ghallab et Shaker (2010) ont constaté que le traitement entraînait une diminution significative du sCD44 chez les patients atteints de parodontite chronique un mois après le traitement. De plus, cette diminution a été observée chez les fumeurs et les non-fumeurs, ce qui suggère que le sCD44 salivaire pourrait être un biomarqueur systémique prometteur pour surveiller la réponse au traitement parodontal tant chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

L'endocan est un protéoglycane sécrété par les cellules endothéliales sous le contrôle des cytokines inflammatoires (Bechard et al., 2000). Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A) est dérivé des plaquettes et joue un rôle important dans la prolifération des cellules endothéliales, la sécrétion d'enzymes protéolytiques et la migration par chimiotaxie ; il stimule également l'angiogenèse (Shibuya, 2013). Les effets possibles du traitement parodontal non chirurgical sur les concentrations sériques et au niveau du GCF d'endocan, de TNF et de VEGF-A ont été étudiés dans un groupe de patients atteints de parodontite chronique généralisée (Türer et al., 2017). Des échantillons ont été obtenus au départ, puis 6 semaines après le traitement parodontal non chirurgical. Les auteurs ont rapporté des niveaux de biomarqueurs plus élevés chez les patients atteints de parodontite par rapport aux témoins sains et ces niveaux ont diminué de manière significative après le traitement parodontal. Par conséquent, l'endocan a été proposé comme un candidat biomarqueur diagnostique et pronostique.

L'arginase est l'enzyme finale dans le cycle de l'urée qui convertit la L-arginine en urée et en L-ornithine. Bien qu'elle soit principalement présente dans le foie, elle est également présente dans certains tissus extra-hépatiques, y compris les glandes salivaires. L'oxyde nitrique est un radical libre dont l'activité antimicrobienne a été démontrée en réponse à des pathogènes parodontaux (Akopov et Kankanian, 1996). L'oxyde nitrique est produit par la L-arginine sous l'action d'une isoenzyme appelée NOS. Gheren et al. (2008) ont comparé l'activité de l'arginase salivaire chez des patients atteints de parodontite chronique et des témoins sains, et ont également évalué l'effet de la thérapie parodontale sur l'activité de cette enzyme un mois après le traitement parodontal. L'activité de l'arginase salivaire était 2,5 fois plus élevée chez les patients atteints de parodontite chronique que chez les témoins en bonne santé parodontale, et la thérapie parodontale réduisait significativement les niveaux d'activité de l'arginase salivaire. L'activité de l'arginase salivaire était positivement corrélée avec les paramètres parodontaux cliniques et pouvait distinguer les patients et les témoins, mais il n'y avait pas de corrélation significative entre le niveau d'activité de l'arginase salivaire et la sévérité de la parodontite. Ces résultats suggèrent que l'activité de l'arginase salivaire peut être un biomarqueur utile pour le diagnostic des individus malades, mais cela ne semble pas utile pour déterminer la gravité de la maladie ou pour surveiller la réponse au traitement parodontal.

L'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT) et la lactate déshydrogénase (LDH) sont des enzymes intracellulaires libérées des cellules endommagées au niveau des tissus parodontaux dans le GCF et la salive. Yoshie et al. (2007) ont constaté que le traitement parodontal non chirurgical réduisait les taux de LDH chez tous les patients atteints de parodontite chronique. Tous les résultats pour toutes les enzymes étaient cohérents entre les fumeurs et les non-fumeurs. Ces données suggèrent que la LDH salivaire peut être un biomarqueur systémique prometteur pour le monitoring de la réponse au traitement parodontal, et qu'elle est indépendante du statut tabagique.

Dans une étude récente, Gul et al. (2017) ont évalué la capacité d'une nouvelle combinaison de biomarqueurs permettant de prédire le résultat du traitement de patients atteints de parodontite chronique. Les chercheurs ont recueilli des échantillons de GCF de 77 patients au départ et également 3 et 6 mois post-traitement parodontal non chirurgical. Il a été rapporté que l'utilisation de valeurs de référence de MMP-8, d'élastase et de sialidase pouvait différencier les sites sains des sites malades. En outre, ces biomarqueurs au départ ont fourni des prévisions précises des résultats du traitement de manière site-spécifique.

Conclusion

L'utilisation de biomarqueurs parodontaux systémiques est encore à un stade précoce de développement, et beaucoup de travail est nécessaire pour valider leur utilité dans le diagnostic clinique, la planification du traitement ou le suivi du patient. Les outils de diagnostic et de suivi du traitement parodontal ainsi que les indicateurs pronostiques les plus fiables reposent actuellement presqu'entièrement sur des mesures parodontales cliniques. Cependant, ces mesures cliniques démontrent non seulement une sensibilité et une spécificité faibles mais sont également subjectives. Des biomarqueurs parodontaux locaux et systémiques multiples ont été proposés dans la littérature, mais aucun d'entre eux n'est actuellement disponible sur le marché. La combinaison de plusieurs d'entre eux, voire de marqueurs bactériologiques, pourrait être une voie de développement permettant d'évaluer avec précision la réponse aux traitements parodontaux au niveau moléculaire.

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