La recherche à Nantes

Il découle de cette culture de la recherche un esprit translationnel allant de la formulation de biomatériaux à la recherche clinique en passant par l’investigation de mécanismes physiopathologiques en pathologie ostéo-articulaire et par l’ingénierie tissulaire osseuse.

Pour mieux comprendre cette cohabitation entre recherche de laboratoire et recherche clinique, nous allons nous entretenir avec les deux responsables de ces deux unités : le Pr Pierre Weiss et le Pr Assem Soueidan.

Recherche de laboratoire

Le Pr Pierre Weiss (^fig. 1) a été nommé directeur du Laboratoire d’ingénierie ostéo-articulaire et dentaire (LIOAD), unité INSERM, UMRS 791 en 2006. Il est l’un des trois seuls chirurgiens-dentistes à diriger actuellement une telle unité de recherche en France (les deux autres unités étant situées à Paris, responsable : Pr Ariane Berdal et à Clermont-Ferrand, responsable : Pr Radhouane Dallel).

Afin de mieux vous connaître, parlez-nous de votre parcours.

Après le baccalauréat, j’ai commencé mes études à la faculté de chirurgie dentaire de Nantes que j’ai terminées en 1987. Mon père étant un spécialiste des composites (c’est l’un des premiers en France à avoir rédigé des ouvrages sur les composites industriels), j’ai eu envie de faire une thèse d’exercice sur la partie polymère des composites utilisés dans notre domaine professionnel. Le déclic pour la recherche est alors survenu : après cette thèse d’exercice en 1989, je me suis inscrit à une maîtrise de chimie macromoléculaire au Mans. Ma semaine se répartissait alors entre 2 jours de maîtrise et le reste du temps en pratique professionnelle en cabinet mutualiste. Je conservais également un lien avec la faculté en tant qu’attaché dans le service d’odontologie conservatrice et endodontie. Lors d’une de ces vacations, le Pr Guy Daculsi, à ce moment-là responsable de l’unité de recherche, m’a tendu la perche et ouvert les portes du laboratoire. Il m’a proposé de faire un DEA de biomatériaux à Paris et d’effectuer mon activité de recherche au sein du laboratoire sur la mise au point d’un substitut osseux injectable. Plus précisément, le but était de découvrir un vecteur pour l’injection de granules de phosphate de calcium : après avoir étudié diverses huiles, nous nous sommes ensuite concentrés sur les polysaccharides. J’ai obtenu ce DEA en 1993 puis une thèse d’université dans la continuité en 1997.

Comment s’est opéré le tournant vers la recherche ?

Lors de mes remplacements de chirurgien-dentiste, je n’étais pas pleinement satisfait : j’avais envie de faire quelque chose qui puisse être très évolutif et qui nécessite de se poser des questions en permanence. Je n’étais pas à l’aise non plus avec le rapport à l’argent dans une profession médicale. Et surtout, j’avais toujours été intéressé par la partie recherche tout au long de mes études. Après, il y a eu concordance d’opportunités et de choix, ce qui m’a permis de continuer.

Quelles satisfactions avez-vous trouvées dans la recherche ? Quelles sont les difficultés majeures ?

Tout d’abord, il y a une remise en question quotidienne, le challenge, le fait d’essayer de répondre aux problématiques et de trouver le cheminement intellectuel pour y parvenir. Par ailleurs, la compétitivité internationale est stimulante : regarder ce que font les autres et essayer d’être au sommet de ce qui se passe dans son domaine de recherche.

Quant aux difficultés, elles sont multiples. Il faut se confronter quotidiennement aux problèmes financiers, trouver en permanence les moyens pour pouvoir faire fonctionner la recherche. De nos jours, les financements se font de plus en plus sous forme d’appels d’offres avec des contraintes administratives énormes et peu d’élus. Il n’y a presque plus de subventions publiques. Or, on ne peut pas faire de la recherche sans avoir de moyens. Autre difficulté mais qui apporte une richesse, ce sont les rapports humains qui peuvent être parfois délicats. Enfin, les problèmes réglementaires et administratifs deviennent de plus en plus prégnants dans la gestion d’un laboratoire. Cette charge administrative, bien souvent sans intérêt scientifique, est de plus en plus chronophage jusqu’à devenir un obstacle sérieux à la lecture scientifique, à la réflexion et, in fine, à la créativité. Néanmoins, cela permet au personnel de se sentir en sécurité et à nos dirigeants d’être rassurés.

Quels sont les projets qui vous ont particulièrement marqué ?

Ceux que l’on fait actuellement : être capable de régénérer des tissus et donc de recréer une partie d’un organe en associant des biomatériaux à des cellules, c’est passionnant ! Mais c’est loin d’être simple. Plus on avance dans la réponse à ces questions, plus on se pose de nouvelles questions, et les solutions sont loin d’être évidentes. Notamment, dans le cas des cellules souches mésenchymateuses, un problème pourtant a priori simple à résoudre est apparu : dès qu’on met ces cellules dans l’organisme, elles meurent. Il y a un certain nombre de pourquoi qui n’ont pas encore leur réponse. Cela me passionne : c’est la médecine des 30 à 50 ans à venir qui se joue maintenant et qui va se métamorphoser. Il faut bien se rendre compte que l’on est en train de passer du médicament à la régénération tissulaire.

Vous dirigez donc un laboratoire de pointe. Comment s’est faite son installation au sein de la Faculté de chirurgie dentaire de Nantes ?

C’est ancien : en 1974, s’installe la première unité INSERM au sous-sol de la Faculté de chirurgie dentaire de Nantes, l’unité 225 dirigée par le Pr Bertrand Kérébel, qui travaille sur la physiopathologie des tissus calcifiés. Puis Guy Daculsi, directeur de recherche INSERM prend sa succession en 1990 et la thématique principale de recherche évolue vers les biomatériaux, en particulier les substituts osseux à base d’hydroxyapatite mais pas seulement. En 2006, je suis devenu directeur de l’unité qui est alors devenue l’unité INSERM 791. Tout cela s’est fait dans la continuité : on a évolué de la physiopathologie des tissus calcifiés aux biomatériaux puis à l’ingénierie tissulaire. D’une équipe d’une dizaine de personnes au début, nous sommes passés à 40 sous la direction de Guy Daculsi et maintenant nous sommes 90 regroupant des gens d’horizons très divers. C’est un continuum avec des variations dans les thématiques et une évolution dans le nombre de personnes compte tenu de l’attractivité du laboratoire.

Comment s’organise et se structure cette unité INSERM ?

Quand j’ai repris la direction en 2006, il s’agissait d’une unité monoéquipe qui avait plusieurs grandes thématiques de recherche : les biomatériaux, la physiopathologie des tissus calcifiés, l’ingénierie du cartilage et tissulaire osseuse.

Dans chacune de ces trois grandes thématiques cohabitent des sous-thématiques (^{tableau 1}).

Une chercheuse du CNRS devrait nous rejoindre afin de poursuivre ses travaux sur une thématique fondamentale liée à l’évolution : le développement du disque intervertébral. Pour l’instant dans la région Pays de la Loire, peu de laboratoires étudient le développement. Une autre chercheuse, Catherine Levisage, nous a rejoints également afin de nous apporter toute une nouvelle technologie spécifique relative aux hydrogels. Son objectif est également de travailler sur les thématiques d’electrospinning qui permettent d’élaborer des membranes de polymères non tissées.

Notre équipe s’est beaucoup développée depuis quelques années tant sur le plan humain que technologique (^fig. 2 et ³), nous devenons trop nombreux pour rester en monoéquipe. Par conséquent, il est prévu que nous devenions une unité multiéquipes en 2017.

Et dans tout cela, la chirurgie dentaire est-elle bien représentée ?

Sa place est importante : il y a déjà la direction de l’unité, ce qui est très rare. Par rapport aux thématiques, il n’y en a pas vraiment de centrée uniquement sur la dent, mais nous travaillons beaucoup sur ses supports, l’os et le parodonte, que ce soit au niveau physiopathologique, en particulier inflammatoire, ou au niveau régénératif. Puis il y a les biomatériaux où nous sommes à la pointe. Au final, la moitié des thématiques actuelles a trait à l’odontologie.

Au niveau du personnel, entre les étudiants en master 1 et 2, les thésards et les encadrants, il y a 20 à 30 % de chirurgiens-dentistes dans le laboratoire (ce qui n’est pas négligeable puisque notre équipe regroupe également des médecins, des vétérinaires, des chimistes, des pharmaciens, des scientifiques… ). Elle constitue donc une part importante du laboratoire.

Enfin, pourriez-vous me citer trois qualités pour aspirer à faire de la recherche ?

Pour moi, il faut :

• être curieux. C’est la première chose. Il faut sans arrêt se poser des questions, suivre l’actualité scientifique et médicale ;

• être motivé, ne pas compter son temps ;

• être honnête et rigoureux, ne pas se raconter d’histoires, quand il y a quelque chose de négatif, il faut accepter que ce soit négatif même si on aurait aimé que ça ne le soit pas.

Recherche clinique

Maintenant que la recherche de laboratoire à la faculté de chirurgie dentaire de Nantes n’a plus (beaucoup) de secrets pour vous, lecteur, passons à la recherche clinique avec la rencontre du responsable de l’Unité d’investigation clinique d’odontologie, le Pr Assem Soueidan (^fig. 4).

Quel est votre parcours ?

Mes études dentaires ont commencé à la faculté de Bordeaux en 1978 après un baccalauréat au Liban. J’ai exercé pendant 4 ans en cabinet libéral à Tyr au Liban, puis je suis venu à Nantes en 1989 pour faire des études de troisième cycle en parodontologie. Après un CES et un DU de parodontologie avec le Pr Alain Daniel, j’ai fait un DEA (master 2) dans le laboratoire de recherche du Pr Guy Daculsi sur la physiopathologie des tissus calcifiés. Cela a été assez décisif pour la suite de mon parcours dans le domaine de la recherche. En 1996, j’ai soutenu ma thèse d’université. J’ai ensuite eu le désir de poursuivre un parcours hospitalo-universitaire. Dans un premier temps, j’ai été assistant hospitalo-universitaire en sciences biologiques avec une valence hospitalière en parodontologie avec le Pr Suzanne Clergeau. Je me suis présenté au concours de maître de conférences-praticien hospitalier en 2002, toujours en sciences biologiques, et c’est en 2006 que j’ai demandé ma mutation dans la sous-section de parodontologie.

Jusque-là, je partageais ma semaine entre la faculté et mon cabinet (j’ai remplacé Pierre Weiss après son départ de la mutualité de Saint-Nazaire). En 2003, j’ai demandé le temps plein, car il fallait faire un choix : conjuguer carrière universitaire et libérale devenait très difficile. J’ai fait ce choix rapidement car à peine 1 an après ma prise de fonction en tant que MCU-PH, je prenais mon poste à temps plein. C’est un sujet d’actualité à l’heure où les postes à la faculté deviennent pour leur totalité temps plein. J’ai fait ce choix avant l’heure pour justement pouvoir consacrer plus de temps en particulier à la recherche. Je souligne au passage l’importance de faire évoluer nos statuts et nos conditions de travail pour augmenter l’attractivité des carrières hospitalo-universitaires parallèlement à l’obligation récente du temps plein hospitalier.

Pourquoi avez-vous voulu vous investir davantage dans la recherche ?

Un enseignant-chercheur a une triple mission : l’enseignement, la recherche et le soin, l’encadrement. C’est d’autant plus important lorsqu’on est professeur des universités donc habilité à diriger des recherches et que la recherche devient une partie très importante de l’activité car elle est très chronophage. Plus on avance, plus on peut consacrer du temps à la recherche.

Quels ont été vos premiers pas dans la recherche ?

Ils ont été d’abord très fondamentaux : j’ai effectué la partie théorique de mon DEA en commun entre Paris V et Paris VII avec le Pr Michel Goldberg. Puis, j’ai poursuivi mon DEA par une thèse, elle aussi fondamentale, sur la résorption des biomatériaux phosphocalciques par les ostéoclastes dans l’unité INSERM affiliée à la faculté de chirurgie dentaire de Nantes. L’unité était alors dirigée par Guy Daculsi.

Mais alors, pourquoi avoir bifurqué vers la recherche clinique ?

Simplement car la finalité de toute recherche, c’est l’homme et, donc, la clinique. Que le parcours commence avec des atomes, des molécules ou des cellules, le but est d’arriver à mieux comprendre l’être humain, ses pathologies et leurs traitements. La recherche clinique permet aussi de mieux comprendre l’étiologie et la pathogenèse des maladies. La recherche fondamentale est assez exigeante et demande beaucoup de temps de présence au laboratoire, ce qui n’est pas toujours facile à concilier avec les exigences de la triple mission hospitalo-universitaire. À un moment donné, il a fallu faire un choix et j’ai pris cette orientation clinique puisque c’est notre terrain d’activité de tous les jours. Les mieux placés pour faire de la recherche clinique sont les cliniciens aidés par le personnel de la recherche clinique. Cependant, je pense que mon passage dans un laboratoire de recherche fondamentale m’a beaucoup aidé dans ce parcours vers la recherche clinique. La recherche, qu’elle soit fondamentale ou clinique, obéit aux mêmes règles de rigueur et d’opiniâtreté.

Ce parcours dans la recherche clinique a commencé en 2006-2007 avec l’encadrement de la thèse d’université du Dr Zahi Badran. Elle consistait en une étude randomisée comparant le traitement conventionnel au traitement laser Er:YAG dans le traitement non chirurgical des maladies parodontales. Progressivement, nous avons effectué beaucoup de travail afin de poser les bases de la recherche clinique à la faculté de chirurgie dentaire de Nantes, ce qui tombait bien puisque le CHU avait une politique assez engagée et ambitieuse à ce propos.

Cela a permis en 2012, après l’obtention d’un appel d’offres de la Direction générale de l’offre des soins (DGOS), la création de l’Unité d’investigation clinique (UIC) en odontologie dont je suis le référent. Cette UIC, à vocation structurante, s’est concrétisée par la mise à disposition par la direction de la recherche clinique du CHU de Nantes d’une technicienne d’étude clinique (TEC) à temps plein. Le potentiel de recherche clinique dans les différentes disciplines de l’odontologie est immense et nous ne sommes qu’au début de l’aventure : en témoigne la liste des projets en cours actuellement (^{tableau 2}). Et nous avons aussi d’autres projets où nous collaborons avec d’autres services du CHU ou d’autres CHU en France tels que des projets sur l’évaluation médico-économique des restaurations dont la conception et la fabrication sont assistées par ordinateur (CFAO), sur les manifestations bucco-dentaires des maladies rares, sur les traitements curatifs de l’ostéoradionécrose…

De façon plus concrète, le bureau de l’UIC est composé d’une équipe de praticiens et de notre TEC qui se réunissent tous les mois afin de suivre les différents projets menés. L’UIC a aussi un rôle de conseil afin d’aider les collègues qui ont des projets à monter, de leur expliquer la démarche et de mettre à leur disposition différents moyens pour avancer dans l’élaboration de leurs protocoles.

Quels projets menez-vous en ce moment ?

Actuellement, j’ai un projet qui a obtenu un PHRC (programme hospitalier de recherche clinique) interrégional, dont je suis l’investigateur principal et qui se fait entre les CHU de Nantes et de Brest. Il est effectué avec les services de parodontologie et de rhumatologie. La problématique est de savoir si la biothérapie avec le Tocilizumab® (un anti-IL6) a un impact sur le parodonte sain ou pathologique. Les résultats de ce travail nous aideront à mieux comprendre la pathogénie des maladies parodontales et à optimiser la prise en charge des patients à risque.

Y a-t-il un projet qui vous a marqué ?

Forcément le premier, celui de l’étude sur le laser et les maladies parodontales. Il m’a particulièrement marqué car, étant le premier, il nous a permis de nous rendre compte des différentes difficultés : trouver un financement, le recrutement des patients qui n’est pas aussi facile et fiable que la commande de lignées cellulaires par exemple. Pour autant, le projet était très intéressant et m’a confirmé dans la volonté de prendre cette voie malgré les difficultés que nous avons pu rencontrer.

Comment s’est fait le développement de la recherche clinique à Nantes ?

Depuis quelques années, il y a eu une structuration importante de la recherche clinique. Des projets portés par l’UIC d’odontologie ont d’ailleurs bénéficié d’appels d’offres internes (projet « Laser et parodontites » et, plus récemment, le projet « Déplacement dentaire en ODF et laser ») : c’est une reconnaissance de la qualité du travail puisque, dans ce genre d’appel d’offres, on se retrouve en compétition avec tous les services du CHU, ce qui représente en moyenne 28 projets pour seulement 7 retenus ! Autre preuve de notre implication, nous sommes à l’origine, avec le Service d’orthopédie ostéo-articulaire, d’un séminaire de recherche clinique regroupant l’ensemble des praticiens des 10 services de notre pôle hospitalo-universitaire.

Cette structuration a créé une dynamique auprès des praticiens, le nombre de praticiens intéressés par la recherche clinique est désormais en augmentation, tout comme le nombre de projets. Cela répond à un vrai besoin pour les cliniciens. Nous pouvons également compter sur le soutien du CHU mais aussi de l’unité INSERM 791.

Enfin, si vous deviez définir trois qualités pour faire de la recherche ?

Trois mots ? Je dirais rigueur, créativité et patience !

Conclusion

Maintenant, nous connaissons mieux ces deux aspects de la recherche qui ne peuvent coexister l’un sans l’autre et qui sont tous deux mis en œuvre au sein la faculté de chirurgie de Nantes. À l’heure où la dentisterie fondée sur les preuves prend le pas sur l’empirisme, notre profession se doit de conserver son rôle moteur dans des projets qui permettront, à court ou moyen terme, de répondre à nos interrogations du quotidien.