Mise au point sur l’utilisation des AINS en médecine et chirurgie bucco-dentaire

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des molécules dont l’effet antalgique est marqué. Or, l’expérience constate que trop de praticiens prescrivent, à juste titre, ces molécules en tant qu’antalgiques mais en oubliant que ce sont des anti-inflammatoires. Ce paradoxe aboutit, parfois et par omission, à la prescription de 2 AINS (un pour l’effet antalgique et un à visée anti-inflammatoire) ou de 1 AINS plus 1 corticoïde, ce qui n’est pas recommandé. En fait, l’appartenance de ces molécules à la classe pharmacologique des anti-inflammatoires explique leurs propriétés, leurs contre-indications et leurs effets indésirables qui sont liés à une inhibition de la synthèse des prostaglandines, et ce dès la première prise.

Rappel physiopathologique de l’inflammation. Niveau d’impact des anti-inflammatoires

La réaction inflammatoire est un des éléments de la réponse immune et repré­sente un mécanisme de défense et de réparation tissulaire à la suite d’une agression d’origine exogène tels une infection, un traumatisme lésionnel ou opératoire, une lésion cyto-tissulaire… En ce sens, elle est utile et bénéfique pour l’organisme mais ne l’est pas pour le confort du patient (douleur, œdème, fièvre, asthénie…). La réaction inflammatoire est parfois excessive et responsable d’effets délétères (destruction ­tissulaire en particulier), mais c’est le prix à payer par l’organisme pour assurer sa défense. L’inflammation peut être aussi la réponse à une agression d’origine endogène, secondaire à un processus auto-immun, prendre une forme chronique et, dans ce cas, s’avérer ­nocive pour l’organisme (polyarthrite rhumatoïde, pemphigus, pemphigoïde cicatricielle…).

Le processus inflammatoire débute par une réaction de reconnaissance faisant intervenir certaines cellules (monocytes, macrophages, lymphocytes) ou des protéines circulantes (anticorps, complément, facteur de Hageman…).

Puis, afin d’arrêter le processus physiopathologique, interviennent toute une cohorte de cellules et de très nombreux médiateurs, selon un processus complexe et variable en lien avec la cause de l’inflammation.

Une partie des cellules concernées, qui appartiennent à la circulation (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, mono­cytes, plaquettes, lymphocytes… ) va migrer vers le foyer inflammatoire ; d’autres résident dans les tissus intersti­tiels (macrophages, histiocytes, masto­cytes…).

Il en va de même pour les médiateurs dont certains sont présents dans le sang où ils demeurent à l’état de précurseurs inactifs. Des médiateurs plasmatiques sont aussi stockés dans les polynucléaires éosinophiles, permettant une disponibilité rapide (chémokines, cytokines : interleukines 4, 5…). D’autres médiateurs, particulièrement abondants, sont d’origine cellulaire : cytokines, histamine, sérotonine, eicosanoïdes, substance P… Ces médiateurs ont des rôles précis et variés. Citons quelques exemples parmi les médiateurs cellulaires les plus importants.

Cytokines

Les cytokines proviennent d’une néosynthèse par le système immunitaire. Certaines d’entre elles orientent les cellules vers le foyer inflammatoire (chimiokines), les fixent au niveau de ce foyer (molécules d’adhérence : immunoglobulines, sélectines…), les activent (cytokines pro-inflammatoires : tumor necrozing factor, interleukines 6, 8…) ou les inactivent (cytokines anti-inflammatoires : interleukines 10, 13…). D’autres permettent aux lymphocytes B de produire des anticorps (interleukines 4, 5…) ou encore induisent une synthèse hépatique de protéines anti-inflammatoires (protéine C réactive, facteur du complément…).

Histamine

L’histamine est synthétisée essentiellement dans les basophiles et les mastocytes. Elle s’implique dans les phénomènes de vasodilatation, d’augmentation de la perméabilité capillaire, de l’œdème…

Facteur de Hageman, ou facteur XII

Ce facteur participe à la synthèse de la bradykinine, laquelle est un puissant médiateur à l’origine, notamment, de la douleur.

Eicosanoïdes

Cette famille attire spécialement notre attention dans notre propos. En effet, les phospholipides membranaires des cellules inflammatoires sont rapidement dégradés en acide arachidonique qui, sous l’action des cyclo-oxygénases (COX), est à l’origine d’eicosanoïdes, en particulier de prostaglandines. Or, lors d’une atteinte tissulaire, une importante synthèse de COX se produit. Celle-ci induit une production massive de prostaglandines pro-inflammatoires, en particulier la prostaglandine E2 (PGE2), qui sensibilisent les nocicepteurs des nerfs périphériques à l’action de substances algogènes telle la bradykinine, ce qui entraîne une hyperesthésie dite primaire.

L’effet antalgique des AINS est lié à leur puissante action de blocage de la synthèse des COX et, par conséquent, à la synthèse des prostaglandines, médiateurs primordiaux de la réaction inflammatoire.

Il est à noter qu’il existe deux formes de cyclo-­oxygénases : la COX1 et la COX2. Concernant la COX1, il s’agit d’une enzyme constitutive et ubiquitaire qui intervient dans de nombreux processus physiologiques – agrégation plaquettaire, augmentation du pH gastrique et de la sécrétion du mucus gastrique, vasodilatation artérielle… – ce qui expli­que certains effets indésirables des AINS dont l’action est, dans ce sens, néfaste. En revanche, leur action anti-COX2, qui réduit la synthèse de prostaglandines (PGE2) responsables de la sensibilisation des nocicepteurs entraînant l’hyperalgie, est bénéfique (^{Tableau 1}).

Indications des AINS

Les AINS présentent quatre propriétés : anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et antiagrégante plaquettaire.

Les indications principales sont le traitement symptomatique des affections rhumatologiques aiguës ou chroniques, des affections douloureuses et des états fébriles.

En odontostomatologie, leur principal intérêt est la prise en charge de la douleur aiguë nociceptive d’origine inflammatoire.

Leurs indications sont éclectiques : endodontie (pulpites, desmodontites), douleur associée à une destruction tissulaire d’origine chirurgicale ou pathologique (aphte, ulcération traumatique…), orthodontie (en particulier en début de traitement)…

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe les antalgiques en trois catégories (paliers 1, 2 et 3) dont les indications sont fonction du niveau de la douleur :

• douleurs faibles : palier 1. Ce sont des antalgiques non opiacés avec, pour référence, le paracétamol ;

• douleurs modérées à intenses : soit palier 1, représenté par les AINS, soit palier 2, représenté par les opioïdes faibles (association paracétamol-codéine). À noter que l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM, ex-Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé – AFSSAPS) aurait mis sous vigilance le Tramadol (26 janvier 2012), et ce pour des raisons liées à des problèmes d’accoutumance, d’effets secondaires importants et de mésusage. La pharmacovigilance de Toulouse met également en garde sur les effets indésirables de cette molécule [¹] ;

• douleurs persistantes et résistantes : palier 3. Ce palier correspond aux antalgiques morphiniques et aux opiacés forts. Cependant, une autre possibilité consiste à associer un AINS (pendant 3 jours) avec l’association paracétamol-codéine per os. Cette dernière sera poursuivie, en prise systématique, durant une durée suffisante.

Les AINS sont recommandés dans les douleurs ­modérées à intenses [²].

Ils ont un effet antalgique supérieur à celui du paracétamol et comparable à l’association paracétamol-codéine. En revanche, sur l’œdème et le trismus postopératoires, ils n’ont pas d’efficacité supérieure au paracétamol ou au placebo.

Une étude intéressante [³] a montré une efficacité antalgique supérieure de l’association ibuprofène (200 mg)-paracétamol (500 mg) par rapport à l’ibuprofène 200 mg seul ou au paracétamol 500 mg seul, concernant les douleurs dentaires modérées à intenses en postopératoire.

Associer un AINS au paracétamol élargit les possibilités thérapeutiques.

Quelles molécules choisir ?

Les AINS se différencient selon le niveau de leur activité anti-inflammatoire, selon l’importance de leurs effets secondaires ou effets indésirables et ­selon leur demi-vie d’élimination. Il en découle des indications variables selon les molécules.

En odontostomatologie, il est recommandé [⁴] de ne prescrire que les AINS ayant reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’indication antalgique : ibuprofène, acide tiaprofénique, fénoprofène, kétoprofène, naproxène, acide méfénamique, acide niflumique, diclofénac et nimésulide. De plus, la plupart d’entre eux présentent une toxicité digestive relativement faible par rapport à d’autres classes d’AINS [⁴].

Cependant, il est à noter que seulement quelques molécules possèdent une indication plus spécifique (Vidal 2012®) : « Traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestations inflammatoires dans les domaines ORL et stomatologiques » ou encore : « Traitement de courte durée […] des douleurs dentaires […]. »

Il est donc sans doute préférable de respecter ces AMM plus restrictives. Les AINS concernés appartiennent à la famille des propioniques (acide tiaprofénique, naproxène et certains ibuprofènes) et des fénamates (acide niflumique).

Aucune étude ne permet cependant de différencier les AINS ni de les hiérarchiser sur le plan de l’efficacité antalgique [⁴].

Règles de prescription des AINS

– Avant tout, il faut rechercher, lors de la consultation, les antécédents du patient et les éventuels facteurs de risque : antécédents digestifs, grossesse en cours, risque allergique (asthme, rhinite chronique… ), état cardiovasculaire (hypertension artérielle, insuffisance cardiaque…). Il faut également connaître les traitements en cours du patient afin d’éviter toute interaction médicamenteuse. De cet interrogatoire découleront de possibles contre-indications ou des précautions d’emploi.

– Les molécules à demi-vie courte doivent être privilégiées dans le traitement de la douleur [⁵] : l’ibuprofène a une demi-vie d’environ 2 heures, l’acide tiaprofénique de 1 h 50 à 2 h 50, l’acide niflumique de 4 à 6 heures. Cela implique une prise 3 fois par jour.

Le naproxène a une demi-vie beaucoup plus longue, de l’ordre de 13 à 15 heures. Les AINS à demi-vie longue doivent être réservés aux pathologies inflammatoires chroniques. En effet, leurs dangers potentiels sont proportionnels à leur demi-vie d’élimination.

– La prescription doit être la plus courte possible (entre 3 et 5 jours) et à dose efficace la plus faible.

– La voie per os doit être privilégiée.

– Il est recommandé d’ingérer les AINS au milieu des repas [⁶] afin de préserver la tolérance gastrique.

– La prise doit être préventive et systématique (comme pour tous les antalgiques), en particulier en postopératoire, et doit se faire à heures fixes. La notion « à prendre en cas de douleur » n’est plus d’actualité.

– L’association de 2 AINS est à proscrire, y compris l’aspirine. L’association d’un AINS avec un corticoïde est également à proscrire.

Au regard des AMM spécifiques pour les douleurs dentaires et stomatologiques et des demi-vies, il ressort trois molécules : ibuprofène, acide tiaprofénique et acide niflumique.

Acide tiaprofénique

Avantages

L’acide tiaprofénique possède l’AMM spécifique dans le traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestations inflammatoires en stomatologie.

Son action est rapide : sa concentration plasmatique maximale est acquise 1 heure après la prise.

Sa biodisponibilité n’est pas modifiée par l’alimentation, contrairement à d’autres AINS tels l’ibuprofène et l’acide niflumique (Vidal 2012®). Or, il est recommandé de toujours prendre les AINS au cours du repas.

Les comprimés se dissolvent dans l’eau, ce qui est un avantage en cas d’hyposialie, de dysphagie ou encore chez l’enfant.

La demi-vie d’élimination (concentration plasmatique diminuée de moitié) de l’acide tiaprofénique est courte.

Il présente une toxicité qui est une des plus faibles parmi l’ensemble des AINS [⁷].

Cette molécule présente un rapport bénéfice antalgique/risque d’effets indésirables très favorable dans le cadre odontostomatologique [⁷], ce qui autorise une prescription chez l’enfant à partir de 15 kg (environ 4 ans).

Par ailleurs, l’acide tiaprofénique est listé (prescription obligatoire), ce qui implique une sécurité d’emploi et limite le risque de surdosage car la prescription encadre la posologie. Son utilisation en automédication n’est, par conséquent, pas possible à l’opposé de l’ibuprofène qui est en vente libre. Heureusement, les pharmaciens sont attentifs à bien informer le patient des dangers des AINS et, surtout, du danger de l’automédication (en particulier lors d’un processus infectieux non contrôlé par un spécialiste).

Posologie

Il existe deux dosages de l’acide tiaprofénique – 100 et 200 mg – sous la forme de comprimés sécables. Il doit être prescrit de la façon suivante :

• adultes, 1 comprimé de 200 mg 3 fois par jour (toutes les 8 heures) ;

• enfants, 10 mg/kg/j.

Concernant l’œdème postopératoire

Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé, l’efficacité des AINS n’est pas supérieure à celle du paracétamol ou d’un placebo sur l’œdème et le trismus postopératoires. Leur activité anti-inflammatoire, stricto sensu, nécessite en moyenne un traitement de 3 semaines pour obtenir un résultat cliniquement significatif [⁷].

Seuls les corticoïdes présentent une réelle efficacité anti-œdémateuse. En revanche, ils ont un effet antalgique modéré en chirurgie buccale. La Haute Autorité de Santé recommande alors de les associer avec un antalgique, mais pas avec un AINS du fait de la potentialisation des effets indésirables, en particulier digestifs.

Les corticoïdes peuvent aussi être utiles dans la prévention d’apparition d’une neuropathie, par exemple, dans le cas de l’avulsion chirurgicale d’une ­troisième molaire mandibulaire dont les apex se situent au voisinage immédiat du nerf alvéolaire inférieur.

L’utilisation des corticoïdes est possible chez la femme enceinte car leur action antiprostaglandines est faible, contrairement aux AINS.

Contre-indications médicales des AINS

Les AINS sont contre-indiqués en cas :

• d’allergie aux AINS ou à l’aspirine ;

• d’ulcère gastroduodénal évolutif ou même guéri ;

• de maladie inflammatoire chronique gastrique ou intestinale (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique…). Tous les AINS présentent une toxicité digestive gastroduodénale responsable d’ulcérations aiguës. Cette toxicité digestive est liée à leur action anti-COX1 qui diminue la sécrétion du mucus qui protège la muqueuse gastrique ;

• de maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise ;

• d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque sévères ;

• de syndrome de Widal (asthme + polypose nasale + rhinite + intolérance aux AINS) ;

• d’antécédents d’asthme ;

• de varicelle (il existe un risque exceptionnel d’infections sévères de la peau ) ;

• de grossesse. Selon les recommandations de l’AFSSAPS de 2009 [⁸], il est formellement contre-indiqué de prescrire un AINS de manière ponctuelle ou chronique et qu’elle que soit sa forme galénique (à l’exception des collyres) à partir du début du 6e mois de grossesse. Cependant, selon de récentes études et selon les avis de nombreux experts, et bien que les données soient peu étoffées, il est recommandé de ne pas prescrire les AINS durant toute la grossesse [⁴, ⁹]. Ces molécules sont à l’origine de risques variés et importants :

– une diminution de la fertilité a été rapportée,

– un risque malformatif (cardiaque en particulier) est possible, mais aucun élément le confirmant n’est retenu à ce jour,

– un risque accru d’avortement spontané semble faire l’unanimité. Une étude canadienne de 2011 [¹⁰] montre que la prise d’AINS en début de grossesse augmente le risque de fausse couche. Il est 2,4 fois plus élevé chez les femmes qui ont pris un AINS, quelle que soit la molécule et sans effet-dose. Ce risque d’avortement spontané avait déjà été rapporté par une étude danoise antérieure [¹¹]. Le centre de référence sur les agents tératogènes conseille d’éviter si possible, même ponctuellement, la prise d’AINS durant les 6 premiers mois de grossesse [¹²],

– au cours du deuxième et surtout du troisième trimestre, il est solidement étayé que les AINS exposent à un risque fœtal et/ou néonatal cardiaque et/ou rénal qui peut être fatal, le système cardio-pulmonaire et la fonction rénale du fœtus étant en place dès les deux premiers mois de grossesse. Les AINS, comme nous l’avons vu, sont de puissants antiprostaglandines et, notamment, des prostaglandines fœtales. Ces dernières maintiennent l’ouverture du canal artériel qui relie le tronc de l’artère pulmonaire à l’aorte. Le sang est ainsi ­dérivé, à hauteur de 90 %, du ventricule droit directement vers l’aorte. Seulement 10 % du sang ira vers les poumons qui, n’étant pas encore fonctionnels, n’ont besoin que peu de sang. La constriction partielle du canal artériel peut provoquer une insuffisance cardiaque droite fœtale avec hypertension artérielle pulmonaire dont l’évolution peut s’avérer fatale chez le nouveau-né. La fermeture prématurée du canal artériel (constriction complète) peut provoquer une mort fœtale in utero. Par ailleurs, les AINS peuvent entraîner une insuffisance rénale, parfois irréversible, chez le nouveau-né ;

• d’allaitement, les AINS passant dans le lait maternel ;

• de stérilet : risque très controversé de grossesse [⁵] mais, dans le doute, il est préférable de s’abstenir.

Il faut les éviter chez les personnes de plus de 65 ans [⁴]. Chez elles, le risque de mauvaise tolérance ­digestive et d’altération de la fonction rénale est accru. Ainsi, dans cette population, l’usage des AINS en médecine bucco-dentaire ne doit être envisagé qu’après l’échec du paracétamol et être associé à une gastroprotection par un inhibiteur de la pompe à protons [⁶].

Interactions médicamenteuses

Il ne faut pas associer les AINS avec :

• un autre AINS ou l’aspirine (accentuation du risque digestif) ;

• les anticoagulants oraux ou héparines, en raison de l’augmentation du risque hémorragique, en particulier digestif ;

• les antiagrégants plaquettaires, y compris l’aspirine (les AINS inhibent les fonctions plaquettaires), car ils potentialisent les effets sur l’hémostase ;

• les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en raison de l’augmentation du risque hémorragique ;

• le lithium (augmentation de la lithiémie) ;

• le méthotrexate (accentuation du risque hématotoxique) ;

• le tacrolimus (augmentation des effets néphrotoxiques, surtout chez le patient âgé).

D’autres associations imposent des précautions :

• les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les sartans (antagonistes de l’angiotensine II), en raison du risque de survenue d’une insuffisance rénale fonctionnelle ;

• les bêtabloquants (diminution de l’effet antihypertenseur) ;

• la cyclosporine (risque néphrotoxique).

AINS et infections aiguës

La majorité des inflammations buccales sont d’origines infectieuses. Dans ce contexte, la prise d’AINS peut favoriser la diffusion d’un processus septique par diminution des défenses immunitaires de l’organisme. De nombreuses observations de diffusion d’infections, au départ limitées, ont souvent été rapportées, notamment lors d’une infection d’origine dentaire avec utilisation d’AINS en automédication ou avec une antibiothérapie inadaptée.

Il ne faut donc jamais prescrire d’AINS lors d’une manifestation septique telle une cellulite par exemple (^fig. 1 à ³).

Conclusion

La prescription est un droit fondamental en médecine et la médecine bucco-dentaire ne fait pas exception à cette règle. Mais ce droit, attaché à chaque praticien, impose des devoirs comme de respecter les recommandations émises par des organismes officiels et scientifiques notoires. Ceci, tout simplement, afin de procurer aux patients le meilleur en termes d’efficacité et de sécurité. Toute prescription ne peut s’envisager sans une bonne démarche diagnostique qui notera, en particulier, les antécédents du patient et les médications en cours. Le respect des indications selon les AMM, du choix des molécules, des règles d’utilisation, des contre-indications… font partie de la responsabilité du praticien et de son éthique professionnelle.

Bibliographie

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