Association paracétamol-codéine et prise en charge de la douleur en odontologie

La prévention et le traitement de la douleur sont des actes particulièrement fréquents en chirurgie dentaire. Dans la plupart des situations cliniques rencontrées dans notre spécialité (chirurgie buccale, endodontie, orthodontie...), il s'agit de douleurs aiguës par excès de nociception, résultat d'une stimulation excessive des récepteurs (nocicepteurs) périphériques à la douleur. La prise en charge de tels symptômes douloureux repose d'abord sur un traitement étiologique, en complément de quoi pourront être associés différents médicaments antalgiques [¹]. Ces derniers, parfois dénommés antalgiques « classiques » par opposition aux antalgiques des douleurs neuropathiques, sont représentés par deux classes [²]:

- les antalgiques non opioïdes (ANO), paracétamol et salicylés (dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS) ;

-les antalgiques opioïdes.

Les critères de choix de ces molécules tiennent compte, d'une part, des données médicales du patient (contre-indications, interactions médicamenteuses) et, d'autre part, de l'intensité de la douleur. L'échelle à 3 paliers de l'OMS (^{fig. 1}), élaborée en fonction de la sévérité de la douleur - de légère (palier 1) à intense (palier 3) -, est un outil intéressant qui permet de hiérarchiser les médicaments antalgiques [³].

Cette échelle, mise en place en première intention pour les douleurs cancéreuses, ne reflète pas toujours les résultats cliniques observés et évalués [⁴]. Ainsi, dans les douleurs à forte composante inflammatoire, comme celles d'origine endodontique ou postopératoire en chirurgie buccale, les AINS présentent une efficacité antalgique comparable à celle des antalgiques opioïdes faibles. Parmi ceux-ci, la codéine est sans aucun doute à la fois le plus prescrit et le mieux connu. D'ailleurs, d'après le dernier rapport du très sérieux Organe international de contrôle des stupéfiants, la codéine reste le stupéfiant le plus consommé dans le monde pour ses propriétés antalgiques et antitussives, en termes de doses et de nombre de pays où elle est consommée [⁵]. Il s'agit d'un médicament particulièrement intéressant en odontologie et vont en être décrits ici, d'une part, la pharmacologie et les éléments essentiels de la thérapeutique et, d'autre part, les données factuelles de sa place dans la prise en charge de la douleur dans cette discipline.

Codéine : aspects pharmacologiques

D'un point de vue chimique, la codéine est un alcaloïde naturel du pavot à opium ( Papaver sumniferum ou pavot somnifère) et, bien qu'étant naturellement présente dans ce dernier, elle est actuellement obtenue pour une bonne partie (de 85 à 90 %) à partir de la morphine par un procédé semi-synthétique [⁵]. D'un point de vue pharmacologique, elle appartient à la classe des antalgiques opioïdes, c'est-à-dire que sa structure chimique et ses propriétés pharmacologiques sont très proches de celles de la morphine (^{fig. 2} et ³). En effet, la codéine ne diffère de la morphine que par la présence d'un groupement « méthyle », d'où son nom de méthylmorphine. Cette différence pourrait paraître anecdotique ; elle a cependant des conséquences pharmacologiques et thérapeutiques fondamentales [⁶].

Mécanisme d'action et propriétés pharmacologiques des opioïdes

L'ensemble des médicaments antalgiques opioïdes agissent par le même mécanisme d'action. Ils se fixent avec une affinité plus ou moins forte sur des récepteurs dits récepteurs aux opioïdes. Cette différence d'affinité permet de classer les médicaments opioïdes en opioïdes forts (morphine) et faibles (codéine, tramadol). Ainsi, il existe une relation proportionnelle entre l'importance de l'affinité de ces médicaments avec leurs récepteurs et leurs effets pharmacologiques [⁷].

Classiquement, on distingue trois types de récepteurs aux opioïdes qui sont appelés µ (pour morphine), d (pour vas deferens ) et k (pour kétocyclazocine). La localisation anatomique (système nerveux central et périphérique, système digestif...) et la physiologie de ces récepteurs expliquent les effets pharmacologiques pléthoriques des médicaments opioïdes ^{tableaux 1} et ² [⁸].

Très majoritairement, l'activité antalgique des opioïdes est obtenue par leur fixation sur les récepteurs µ. Il n'en reste pas moins que ces opioïdes se fixent également sur les deux autres récepteurs (d et k), expliquant en partie leurs effets non désirés (constipation, somnolence...). Concernant leurs propriétés analgésiques, les récepteurs aux opioïdes sont retrouvés à des localisations anatomiques stratégiques pour permettre un contrôle central et périphérique des voies de la douleur. Ainsi, les antalgiques opioïdes produisent une action antalgique à tous les niveaux des voies de la douleur : central, spinal (moelle) et périphérique.

Particularités pharmacologiques de la codéine

La codéine en tant que telle possède une affinité extrêmement faible pour les récepteurs aux opioïdes ; son activité antalgique est essentiellement due à sa transformation en morphine lors de son passage dans le foie par un mécanisme d'O-déméthylation [⁹]. De 5 à 15 % seulement d'une dose de codéine est transformé en morphine, ce qui explique en partie qu'à dose équivalente, l'efficacité analgésique de la codéine est de 1/10^e à 1/12^e celle de la morphine (120 mg de codéine équivalent à 10 mg de morphine). C'est pour cette raison qu'elle est classée parmi les opioïdes faibles. Le corollaire est que la codéine présente des effets indésirables qualitativement et quantitativement bien moins importants que ceux de la morphine.

Cette transformation de la codéine en morphine au niveau du foie est un élément essentiel à prendre en compte. Elle est effectuée par une enzyme particulière appelée cytochrome 2D6 (CYP 2D6). Celui-ci est soumis à ce que l'on appelle un polymorphisme génétique qui conduit, en fonction des patients, à des effets inattendus de la codéine. En effet, ce polymorphisme peut provoquer une activité enzymatique soit très puissante chez les patients dits « métaboliseurs forts », soit au contraire quasi nulle chez les patients dits « métaboliseurs faibles ». La fréquence de ces différents phénotypes métaboliques (forts versus faibles) est variable selon l'origine ethnique des individus. C'est ainsi que les « métaboliseurs faibles » représentent moins de 1 % des Asiatiques, de 5 à 10 % des caucasiens et jusqu'à 20 % des Africains et Afro-Américains. Pour les « métaboliseurs forts », la prévalence est de 2 % en Europe du Nord, 10 % autour du bassin méditerranéen et atteint 30 % en Éthiopie.

La traduction clinique de ces différents états est une absence d'efficacité de la codéine chez les métaboliseurs faibles qui ne peuvent transformer la codéine en morphine (10 % de la population caucasienne) et, au contraire, une possible toxicité chez les métaboliseurs forts qui vont engendrer de grandes quantités de morphine à partir de la codéine.

Effets indésirables et contre-indications

Les effets indésirables de la codéine sont les mêmes que ceux de la morphine mais avec une intensité et une fréquence bien moins importantes [¹⁰]. Les plus fréquents aux doses habituelles sont la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements, une constipation. On retrouvera cependant, à une fréquence plus variable, les effets suivants :

- sédation, excitation, cauchemars, plus spécialement chez le sujet âgé, avec éventuellement hallucinations (dysphorie) ;

- dépression respiratoire ;

- augmentation de la pression intracrânienne ;

- rétention urinaire en cas d'adénome prostatique ou de sténose urétrale ;

- libération d'histamine qui peut être à l'origine d'une urticaire et d'un prurit cutané, d'un rash, d'un érythème fugace.

Pour ces différentes raisons, la codéine est contre-indiquée :

- chez les insuffisants respiratoires quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires ;

- chez les patients asthmatiques ;

- en cas d'hypersensibilité à la codéine ;

- au cours de l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Il n'existe pas d'interaction médicamenteuse contre-indiquée avec la codéine ; en revanche, il est déconseillé de l'associer avec les agonistes-antagonistes morphiniques ou avec la naltrexone (antidote des opioïdes) [¹¹]. De la même façon, il est conseillé d'éviter de consommer toute forme d'alcool lors d'un traitement par codéine sous peine d'accentuer les effets sédatifs de cette dernière ^{tableau 3}.

Modalités de prescription de la codéine

Chez l'adulte

En France, chez l'adulte, il n'existe aucune spécialité pharmaceutique contenant uniquement de la codéine. Celle-ci est toujours associée soit à du paracétamol, soit à de l'acide acétylsalicylique (aspirine). Une des particularités des spécialités à base de codéine est leur grande diversité de dosages qui s'étendent de 20 mg (Compralgyl^®) à 50 mg (par exemple Klipal codéine^®) par comprimé ^{tableau 4}. De façon intéressante, quels que soient les dosages et sans tenir compte d'une éventuelle relation effet-dose, toutes ces spécialités possèdent la même indication : « le traitement symptomatique des douleurs d'intensité modérée à intense ne répondant pas à l'utilisation d'antalgiques périphériques seuls ». Nous verrons que certains dosages sont plus appropriés que d'autres en odontologie.

Contrairement à la morphine, la codéine présente un effet plafond, c'est-à-dire une dose au-dessus de laquelle l'effet antalgique n'augmente pas mais où les effets indésirables, voire toxiques, sont importants. Cette dose est de 180 mg/j, en sachant que dans des cas de douleur d'intensité élevée, il est possible de prescrire jusqu'à 240 mg/j. Par ailleurs, toutes ces spécialités contenant du paracétamol : il sera important de ne pas dépasser la dose de 4 g/j de paracétamol.

Chez la femme enceinte et la femme qui allaite

Chez la femme enceinte, la codéine peut être prescrite aux doses usuelles quel que soit le terme de la grossesse, car il n'existe aucun risque de malformation ou de foeto-toxicité connu [¹²]. Lors d'une utilisation à des doses suprathérapeutiques jusqu'à l'accouchement, il est possible d'observer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

La codéine n'est pas recommandée chez la femme qui allaite. En effet, lors de l'allaitement, si la mère métabolise fortement la codéine en morphine, des quantités non négligeables peuvent passer dans son lait et entraîner une intoxication du nouveau-né [¹³].

Chez l'enfant

La codéine peut être utilisée chez l'enfant. La dose usuelle est alors de 0,5 mg/kg à renouveler toutes les 6 heures sans dépasser 6 mg/kg/j [¹⁴]. Contrairement à l'adulte, la codéine est commercialisée seule chez l'enfant sous la forme d'un sirop (Codenfan^®) dosé à 1 mg/kg. Cependant, pour obtenir un effet antalgique, il conviendra de toujours l'associer soit à du paracétamol soit à un AINS.

Intérêts thérapeutiques de l'association paracétamol-codéine en odontologie

Toutes les spécialités commercialisées en France associant le paracétamol et la codéine ont pour indication le « traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses ». Comme pour toute prescription antalgique, l'intensité de la douleur devra donc être évaluée avant administration de l'association paracétamol et codéine, en utilisant l'échelle visuelle analogique (EVA) par exemple.

En odontologie, des douleurs d'intensité modérée à intense seront notamment retrouvées en postopératoire de chirurgies buccales ou implantaires, ou dans des situations algiques d'urgence (alvéolite, péricoronarite). Le modèle le plus étudié reste cependant la douleur postextractionnelle de dents de sagesse. Plusieurs études ont été publiées évaluant l'efficacité de l'association paracétamol et codéine versus placebo, paracétamol, AINS et/ou tramadol associé au paracétamol dans ce contexte. Ces études montrent que l'association paracétamol et codéine est plus efficace que le placebo ou le paracétamol seul, et aussi efficace que les AINS [¹⁵]. Cependant, comme le rappellent les recommandations de la Haute Autorité de Santé, l'association paracétamol et codéine devra être préférée aux AINS en cas d'intolérance à ceux-ci ou de contexte infectieux (accord professionnel) [¹⁶]. Cette recommandation n'est plus valable si le contexte infectieux est correctement maîtrisé par un geste chirurgical plus ou moins associé à une antibiothérapie efficace.

Concernant l'association paracétamol et tramadol, son efficacité est comparable à celle de l'association paracétamol et codéine, mais les effets indésirables peuvent être plus marqués et gênant pour le patient que ceux de l'association paracétamol et codéine (nausées, vomissements) (accord professionnel) [¹⁶].

Les autres situations cliniques douloureuses, notamment endodontiques, qui pourraient justifier d'une telle association paracétamol et codéine sont peu, voire non, étudiées dans la littérature médicale.

Concernant les posologies efficaces pour les indications les mieux évaluées (chirurgie buccale), le rapport de 800 à 1000 mg de paracétamol associés à au moins 60 mg de codéine semble le plus efficace pour la prise en charge de la douleur postopératoire [¹⁵].

Analgésie balancée en odontologie : avantages et limites

La notion d'analgésie balancée, encore appelée analgésie multimodale, est un concept relativement récent décrit la première fois dans les années 1990, dans le cadre d'une meilleure prise en charge des douleurs postopératoires. Le principe est relativement simple : il repose sur l'utilisation de médicaments antalgiques aux propriétés et aux cibles pharmacologiques différentes de manière à obtenir un meilleur effet antalgique et à diminuer les effets indésirables des médicaments [¹⁷]. Cela veut dire qu'une telle association n'a d'intérêt qu'à la condition qu'elle soit au mieux synergique (effet de A + B > effet de A + effet de B) ou au minimum additive (effet de A + B = effet de A + effet de B). Les données factuelles concernant cette méthode intéressent essentiellement les douleurs postopératoires en chirurgie générale avec pour principal objectif thérapeutique la réduction des doses de morphine. Les premières données concernaient l'association d'antalgiques non morphiniques (notamment les AINS) aux antalgiques morphiniques (la morphine essentiellement). D'autres études se sont intéressées également à l'association AINS et paracétamol. Aujourd'hui, cette pratique s'étend aux associations entre antalgiques et bloc anesthésique ou encore à l'utilisation d'une substance antihyperalgésique comme la kétamine.

Concernant la chirurgie dentaire, les données sont beaucoup plus parcellaires. Les dernières recommandations sur la prévention et le traitement de la douleur postopératoire en chirurgie buccale de la Haute Autorité de Santé, de 2005, préconisent le recours à l'analgésie multimodale pour des douleurs intenses ou insuffisamment calmées par une monothérapie [¹⁶]. Cette recommandation, faute de preuves, ne repose que sur un accord professionnel. Ainsi, même si les preuves formelles d'une telle procédure ne sont pas encore établies pour l'odontologie, il semble cohérent, d'un point de vue pharmacologique, d'associer des médicaments aux propriétés pharmacologiques différentes. Ainsi, il paraît raisonnable d'associer des antalgiques dont l'action périphérique est forte, comme les AINS, à des médicaments dont l'action est plus centrale (opioïdes faibles). Un autre intérêt de cette association est évidemment de pouvoir agir sur des cibles très différentes : diminution de la production de prostaglandines algogènes pour les AINS, activation des récepteurs opioïdes pour les morphiniques.

Conclusion

Il est indispensable, pour éviter toute chronicisation de la douleur aiguë, que celle-ci soit traitée efficacement le plus précocement possible. Cela impose l'utilisation de médicaments antalgiques adaptés à l'intensité de la douleur. L'association du paracétamol et de la codéine aux dosages appropriés s'avère être une thérapeutique particulièrement intéressante dans la prévention et le traitement de la douleur d'intensité modérée à sévère en odontologie. En effet, elle a fait la preuve, depuis longtemps, de son efficacité et d'une grande sécurité d'emploi.

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